更安全的血液稀释剂——

创新疗法可预防血栓形成而不增加出血风险

不列颠哥伦比亚大学(UBC) 和密歇根大学的研究人员昨天（2023 年 4 月 26 日）在 Nature Communications 上发表了一项突破性发现，之后可能会出现更安全、更有效的血液稀释剂。

不列颠哥伦比亚大学

不列颠哥伦比亚大学和密歇根大学的研究人员开发了一种新的血液稀释剂化合物 MPI 8，它有望在不增加出血风险的情况下预防血栓。该化合物以聚磷酸盐为靶标，聚磷酸盐是一种参与血液凝固的分子，对凝血过程不是必需的，使其成为现有的以凝血酶为靶标的血液稀释剂的更安全替代品。

尽管 MPI 8 在动物模型中显示出有效性，但还需要进一步的研究来确认其在人类中的安全性和有效性。用于创建 MPI 8 的设计平台非常灵活，可能允许开发具有相似特性和功效的其他化合物。

研究人员开发了一种新化合物 MPI 8，它通过靶向血液凝固中的非必需分子来提供更安全、更有效的血液稀释剂。该药物在动物模型中显示出不会增加出血风险的前景，其设计平台可能允许使用其他类似化合物。

通过结合他们在血液凝固系统和化学合成方面的专业知识，研究人员设计了一种名为 MPI 8 的新化合物，它有可能在不增加出血风险的情况下预防血栓形成——这是现有血液稀释剂的常见副作用。

Jay Kizhakkedathu 博士是 UBC 病理学和检验医学系以及 UBC 血液研究中心的教授兼加拿大研究主席。Jim Morrissey 博士是密歇根大学生物化学和内科教授，其工作阐明了聚磷酸盐在血液凝固中的作用。Chanel La 博士作为 Kizhakkedathu 实验室的化学博士生参与了该项目。

研究者指出：

MPI 8 的开发代表了血栓预防和治疗领域的重大突破。通过在不破坏自然凝血过程的情况下靶向参与凝块形成的特定分子，我们创造了一种血液稀释剂，它在动物模型中被证明更安全、更有效，同时也具有改善人类生活的巨大潜力。

需要进一步的研究来确认 MPI 8 在人类中的安全性和有效性，但初步结果为血栓预防和血栓形成治疗的新时代带来了希望，同时证明了研究医学合作的力量。

血栓是一个严重的健康问题，影响着全世界数百万人。如果不加以治疗，它们会导致危及生命的疾病，例如深静脉血栓形成、心脏病发作、肺栓塞和中风。

血液稀释剂，也称为抗凝剂或抗血栓形成药物，在治疗和预防血栓中必不可少，但有很大的出血风险。这可能会导致并发症并限制它们在某些患者中的使用。

现有的血液稀释剂，如肝素、直接口服抗凝剂 (DOAC) 和华法林，通过靶向凝血所必需的酶来发挥作用。然而，它们必须小心给药和监测，因为破坏这些酶会威胁到伤口愈合所需的正常凝血过程。

UBC 和密歇根大学的研究人员采用了一种创新的方法来替代多磷酸盐，这是一种参与血液凝固的分子，可以加速凝血过程，但并不是必需的。

研究者指出：

我们的想法是，多磷酸盐可能是抗血栓药物更安全的目标，因为它只会减慢这些凝血反应——即使我们取消了多磷酸盐 100% 的作用，与针对凝血的常规药物相比，我们真的必须想出一种非常新颖的方法来靶向它，这就是专业知识变得如此重要的地方。

在建立了一个潜在分子库并根据所需标准对它们进行筛选后，Kizhakkedathu 实验室将目光投向了 MPI 8。这种独特的分子具有“智能”结合基团，带有正电荷，可被聚磷酸盐的负电荷吸引。它会与聚磷酸盐结合并抑制它，同时让身体的其他带负电荷的细胞和蛋白质单独存在，从而消除毒副作用。

在临床前研究中，MPI 8 在不增加出血风险的情况下证明了在预防小鼠血栓方面的显著效果。即使在高剂量下，该药物也没有显示出毒性迹象。

研究者指出：

该药物不仅有望成为患者更安全、更有效的选择，而且我们用于创建 MPI 8 的设计平台非常灵活，有可能允许开发具有相似特性和功效的其他化合物。假设我们的工作继续产生积极的结果，我们会非常高兴让 MPI 8 进入批准的临床试验，并使这种药物更接近成为有需要的患者的现实。

UBC 和密歇根大学已经为这项技术申请了专利。

资助：加拿大卫生研究院、加拿大自然科学与工程委员会、米国国立卫生研究院。

原文图1：一般大分子聚阳离子抑制剂 (MPI) 与 polyP 结合示意图。

原文图5: MPI 8 在小鼠中表现出抗血栓特性。

附：原研究背景信息

肺栓塞、心肌梗塞和中风等静脉和动脉血栓栓塞性疾病是西方世界发病率和死亡率的主要原因。尽管抗血栓和抗凝治疗取得了重大进展，但问题仍然存在，需要改进治疗方法。当前的疗法因出血副作用而变得复杂，因为它们会中断参与止血的关键蛋白酶或途径。保持血栓形成和止血之间的平衡非常重要，特别是在抗血栓治疗的设计中。

最近，已经确定了触发凝血接触途径的生物聚阴离子。由于止血不需要接触通路，它在血栓栓塞性疾病中的作用为抗血栓药物设计提供了有希望的机会。作为一种不参与必要的凝血途径的有效凝血促进剂，polyP 是开发预防血栓形成且出血副作用最小的疗法的有前途的目标。此前，已经通过使用碱性磷酸酶的酶介导裂解方法探索了对 polyP 促凝血活性的预防，碱性磷酸酶是一种具有去磷酸化化合物生理作用的同型二聚酶。特别是，大肠杆菌外聚磷酸酶 (PPX)，一种细胞质多磷酸酶，催化细胞内 polyP 的水解。

虽然这些酶可以水解 polyP，但这个过程很慢，而且可能导致磷酸盐从其他生理上重要的化合物（如二磷酸腺苷）中去除。探索的另一种方法是使用裸露的阳离子结构，例如聚乙烯亚胺 (PEI) 和聚酰胺胺 (PAMAM) 树枝状聚合物，它们在小鼠模型中以静电方式结合 polyP 并减弱血栓形成。然而，提供血栓保护所需的浓度被证明是有毒的, 排除了它们的临床效用。

该研究团队实验室之前的研究也证明了通用肝素逆转剂 (UHRA) 作为 polyP 抑制剂的概念验证设计，尽管它们在治疗剂量下表现出一些出血效应。

在此，该研究团队报告了一种基于可切换质子化状态的抑制剂设计概念，用于开发选择性 polyP 抑制剂，称为大分子聚阴离子抑制剂 (MPI)。通过优化生物相容性聚合物支架上配体的电荷密度和结构，可以筛选和鉴定有效的 polyP 抑制剂。基于在结合 polyP 所需的生理 pH 下携带最小量阳离子电荷并在结合时改变其电荷状态以满足抑制 polyP 的正电荷要求的结构，选择性和结合强度得到增强。领先的 MPI 候选者是通过一系列生物物理学和生物学分析确定的。主要 MPI 候选对象的活动最初是在体外评估的，并使用各种血栓形成模型进一步评估了它们在小鼠中的抗血栓形成活性。还研究了 MPI 对出血和体内剂量耐受性的影响。