作者：Zohaib Sohail, MD；Matthew Macaluso, DO

疲乏和抑郁可被视为一组恶性循环：疲乏既可以是重性抑郁的一个症状，同时也可能是抑郁的危险因素。例如，与一般躯体疾病或创伤性脑损伤相关的疲乏可能是罹患重性抑郁（MDD）的一个高危因素。先前有研究显示，对于先前对治疗应答的MDD患者而言，疲乏可预测日后的复发，这一点并不奇怪。上海市精神卫生中心精神科刘强

尽管人们已经观察到疲乏与抑郁相关，但两者的潜在关系往往并不明了。事实上：

△ 与抑郁相关的疲乏

△ 作为治疗过程中所出现的副作用的疲乏

△ 抗抑郁治疗应答不完全而成为残留症状的疲乏

针对上述三种情况，先前的文献并未进行明确的鉴别。并且，很多用于治疗MDD的药物也可能导致疲乏，无疑使得状况更加扑朔迷离。

患者经常将疲乏描述为（1）感觉劳累、力竭或耗尽；（2）缺乏精力及动力。疲乏可能与受损的觉醒功能相关，但人们同时认为，这一情况是不同于困倦嗜睡的临床实体。残留的疲乏可能影响患者的社交及认知功能、情感及躯体健康。

本文作者以depression（抑郁）, fatigue（疲乏）, residual symptoms（残留症状）及treatment（治疗）为关键词，对Medline, PubMed及谷歌学术中针对抑郁相关疲乏的文献进行了检索及回顾。本文所引用的文章基于研究者的共识，这些文献代表着专家意见及目前最高质量的证据。

抑郁残留疲乏症状对预后的影响

疲乏是MDD的常见症状；其他症状已缓解的MDD患者中，有20-30%仍存在疲乏的表现。先前多项研究将抑郁残留的疲乏症状与MDD的总体预后联系在一起。来自一项前瞻性研究的数据显示，若患者的其他症状已开始部分缓解，但仍持续报告疲乏症状，那么这一部分患者的抑郁复发风险更高。另一项研究则显示，抑郁残留症状的严重程度是又一次重性抑郁发作的强预测因子。

一项大规模研究中，对于经足量足疗程抗抑郁治疗后部分缓解或完全缓解的患者而言，残余症状的患病率达到84.6%。该研究同时显示，曾接受MDD治疗的患者中，有三分之一存在持续的、具有临床意义的疲乏，这一现象或暗示了疲乏与SSRIs及其他抗抑郁药之间的关系。

另一项研究则显示，基线时即存在疲乏症状，同时对抗抑郁治疗产生了应答的患者中，有64.6%在一种抗抑郁药足量足疗程治疗后仍持续存在疲乏症状。

神经生物学考量

研究显示，疲乏症状中功能紊乱的神经回路与抑郁中功能紊乱的回路存在差异。尽管疲乏的神经生物学仍不明确，但人们认为，前额叶回路神经元活性的下降与疲乏症状相关。

另外，来自文献的证据显示，疲乏患者的激素分泌及认知功能存在下降。这些发现使得部分专家提出假说：与抑郁相关的疲乏症状可能是（1）免疫紊乱（2）现有抗抑郁药难以针对潜在生物学机制发挥效应的结果。

尽管有人假设，与抑郁相关的疲乏在生物学上可能与免疫调节异常相关，但部分研究者仍指出，去甲肾上腺素（NE）、组胺、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）等神经递质的失衡与疲乏相关。例如一项研究显示，与5-HT能药物相比，抑制NE再摄取的药物在预防疲乏复发方面更为有效；另一项研究则提示，地昔帕明血药浓度的上升与患者精力的改善相关，而该药恰可影响NE能的神经传递。

在探寻疲乏和抑郁病因学理解的过程中，炎性细胞因子的作用同样得到了探究。躯体及精神应激促进了细胞因子的释放，后者通过诱导炎症反应激活免疫系统，这一过程与抑郁障碍相关；既往研究也显示，MDD患者体内炎性细胞因子水平升高，提示MDD与慢性的较低水平的炎症相关，后者可穿越血脑屏障而存在。

临床考量：FAsD问卷

尽管残留的疲乏症状对MDD患者的生活质量造成了显著的影响，然而大部分常用的评定量表，包括汉密尔顿抑郁量表（HDRS）及Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS），在测定疲乏症状时的敏感度均有限。根据FDA指南所开发的与抑郁相关的疲乏（FAsD）量表可用于评价与抑郁相关的疲乏症状，该问卷的最终版本共有13个条目，包括6个条目的体验子量表，以及7个条目的影响子量表。

FAsD是否有用？该问卷的体验子量表评估的是患者体验到疲乏各个方面的频度，包括疲劳、力竭、缺乏精力、身体机能虚弱，以及感到做任何事情都需要耗费太多的努力。影响子量表评估的则是疲乏症状对患者日常生活所造成的种种影响。

FAsD总分通过取子量表的平均值计算而来，体验子量表0.67分的改变及影响子量表0.57分的改变被视为具有临床意义。针对该问卷测量属性的测试提示，该问卷具有较好的内部一致性、可靠性及效度。然而研究者也指出，FAsD问卷并未评估疲乏症状对认知功能的影响，这意味着该问卷或许并不能区分疲乏在躯体及精神层面的表现。

治疗

抑郁残留症状可增加患者对医疗服务的使用及经济负担，包括劳动力损失及误工等间接成本，这并不令人意外。尽管存在上述影响，但目前评估包括疲乏在内的残留症状与劳动力关系的研究并不多。已得到确认的一点，改善抑郁患者的精力水平与工作表现的改善相关。

治疗MDD所残留的疲乏症状可能较为复杂，因为疲乏症状可能是：

△ MDD单个离散的症状

△ 另一次疾病的前驱期症状

△ 一种抗抑郁药的副作用

这是一个很重要的临床问题：抗抑郁药既可以缓解疲乏症状，也可以导致疲乏症状。制定治疗策略时，我们应选择那些导致疲乏症状可能性较低的药物，如NE能或DA能药物。以残留疲乏为靶点的联合治疗同样可供使用。

针对有效治疗MDD患者残留疲乏症状的相关文献资料较有限。目前看来，促进NE能及DA能神经传递的药物已被作为治疗选择。

常用于治疗抑郁相关疲乏症状的治疗选择一览

备注：1、上表所涉及的药物可能通过其他机制发挥主要临床效应，如SSRIs类药物舍曲林的主要机制为抑制5-HT再摄取；另外，在更高剂量下，舍曲林的DA系统活性可能有限；2、上述受体效应也可能仅发生于高剂量下，其临床意义并不明确。

SSRIs

使用SSRIs治疗MDD的疲乏症状时，达到缓解的可能性较低。一项研究报告称，SSRIs治疗8周后，研究者观察到了一些治疗过程中出现的副作用，例如疲乏的加重及虚弱；与此同时，针对抑郁所有症状的疗效似乎都有所欠缺。

另一项研究则显示，当治疗部分应答者仍存在疲乏主诉时，在一种SSRI基础上联用一种NE能药物可带来积极获益。

然而，在比较SSRIs及其他亲NE能药物改善残留疲乏症状的能力时，研究者发现，两者并无显著差异。一个局限之处在于，这些研究为回顾性设计，且并未分析NE能药物作为联合治疗时改善疲乏症状的效能。

安非他酮

人们认为，与SSRIs相比，安非他酮在患者的疲乏症状方面表现更好。该药在这一领域的潜在用处可能正是其作用机制的反映——同时针对NE能及DA能传递发挥作用。

一项研究对安非他酮及SSRIs改善抑郁躯体症状的疗效进行了比较，结果显示，相比于后者，前者具有小但具有统计学意义的优势。然而，该研究的样本量相对较小，对躯体症状的定量也存在困难，上述情况对研究结果造成了干扰。

神经兴奋剂与莫达非尼

研究显示，无论是单药治疗还是联合治疗，神经兴奋剂均可有效改善抑郁及疲乏症状。

开放标签试验中，莫达非尼已展现出其改善残留疲乏症状的效能，但该药在安慰剂对照研究中则不幸折戟沉沙。此外，也有至少一项研究在探讨莫达非尼治疗抑郁相关疲乏症状疗效时得到了阴性结果。

联用苯丙胺/右旋苯丙胺及哌甲酯等CNS兴奋剂治疗疲乏症状时，研究者得到了阳性结果。莫达非尼及神经兴奋剂同样曾被尝试作为抗抑郁药的增效治疗；然而，这一用法属于超适应征用药，使用前须再三考虑。

锻炼

锻炼可能是针对疲乏潜在生理学机制的非药物治疗方法之一。锻炼可促使机体释放内啡肽，这一进程可影响全脑的化学状况，进而在理论上改善疲乏及抑郁症状。针对部分特定患者，可考虑在抗抑郁药的基础上联合锻炼治疗。

总结

总体而言，关于哪种药物在治疗抑郁残留疲乏方面优于其他药物，既往文献并未作出推荐。这一状况提示，人们仍需开展更多实证研究，以确定最佳的、最适宜的治疗方案。

文献索引：Fatigue after depression responds to therapy. What are the next steps?,Current Psychiatry 2015 June;14(6):16-17, 28-32.