【摘要】真性红细胞增多症(polycythemiavera，PV)，是一种获得性克隆性造血干细胞疾病，其特点为红细胞数量和全血容量绝对增多，血液粘稠度增高，常伴白细胞和血小板增多。临床表现有皮肤粘膜红紫、脾大、高血压，易并发血栓、栓塞及出血，起病隐袭，病程进展缓慢，终末期常因骨髓纤维化、全身衰竭或转化为急性白血病等原因死亡。多年来，PV的确切发病机制尚不十分明了，诊断和治疗也缺乏特异性指标和安全可靠的措施。2005年发现PV等BCR／ABL阴性的骨髓增殖性疾病（MPD）患者中存在特定的JAK2基因突变，其中JAK2-V617F及其与JAK2-相关的基因突变几乎见于所有的PV患者，已被认为是PV特异性的基因标志，成为PV诊断的一种敏感指标。JAK2基因突变的发现，可以从分子发病机制对PV的本质进行更加深入的了解和认识，不仅使PV的诊断发生了重要性的进展，而且预计会像CML发现BCR/ABL融合基因一样，使PV的治疗水平和预后得到提高和改善。本文就PV的诊断与治疗进行了评价及比较。

真性红细胞增多症(polycythemiavera，PV)，简称“真红”，是一种获得性克隆性造血干细胞疾病，其特点为红细胞数量和全血容量绝对增多，血液粘稠度增高，常伴白细胞和血小板增多。临床表现有皮肤粘膜红紫、脾大、高血压，易并发血栓、栓塞及出血，发病多见于50~60岁之间的中老年人，起病隐袭，病程进展缓慢，终末期常因骨髓纤维化、全身衰竭或转化为急性白血病等原因死亡。

PV属于骨髓增殖性疾病（myeloproliferativedisease，MPD)。经典的MPD包括慢性髓性白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)及原发性骨髓纤维化(PMF)。2001年WHO分类将慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸细胞综合征(CEL/HES)以及不能分类的骨髓增殖性疾病（MPD-U）统归为MPD。在四种经典的MPD中，除CML外，其余几种则被称为Ph染色体或BCR—ABL融合基因阴性的MPD。2005年，国际上几个不同研究组几乎同时报道了在许多BCR／ABL阴性的MPD患者中存在特定的JAK2V617F点突变[1-4]。JAK2V617F点突变在PV中的发生率为65％～97％，ET为23％～57％，PMF为35％～50％，随后在其它髓系肿瘤中也发现有这种突变,但发生率很低[1-5]。另外，还发现了另一种与MPD相关的JAK2突变,即外显子12的突变，这种突变主要见于JAK2V617F阴性的PV者中[6,7]。
JAK2（Janus激酶2）是JAK家族4个成员(TYK2、JAK1、JAK2、JAK3)中的一员，为非受体型酪氨酸激酶(PTK)，位于9号染色体短臂(9p24)，在造血调节中起着重要的作用[6]。JAK2基因点突变发生于JAK2基因第1849位的第14号外显子，即JAK2基因编码序列第617密码子的碱基发生G—T颠换，使原来的鸟嘌呤G被胸腺嘧啶T所取代，导致其编码的缬氨酸变为苯丙氨酸。JAK2V617F是发生在造血干／祖细胞水平的体细胞功能获得性突变，发生JAK2V617F突变时，即使在无EPO存在的条件下，也可引起JAK2激酶及下游信号转导通路的持续活化和增强，导致细胞恶性增殖和凋亡抑制，最终引起PV的发生[1~4,8,9]。此外，JAK2V617F突变，还可诱发血小板生成素受体(TPOR)、粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)等活化及信号传导异常，造成巨核细胞系及粒系祖细胞异常增殖，ET及PMF的发病也可能与此有关。这一发现揭示了JAK2基因突变在Ph阴性MPD的发病中起重要作用，开创了Ph阴性MPD的基础与临床研究的新篇章。

多年来，PV的确切发病机制尚不十分明了，诊断也缺乏特异性和敏感性强的指标，治疗则以静脉放血和放化疗为主。JAK2V617F突变的发现人们从分子发病机制对PV的本质有了更深入的了解和认识，不仅使PV的诊断发生了重要性的进展，而且预计会像CML发现BCR/ABL融合基因一样，使PV的治疗水平和预后得到提高和改善。2008年WHO新修订的慢性髓细胞系肿瘤分类中已将MPD更名为骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN)，意在强调这组疾病的肿瘤性质[10]。

一、真性红细胞增多症的诊断

1、临床表现

（1）症状  PV与其他几种骨髓增殖性肿瘤一样，起病隐袭，疾病早期多无症状，常在健康体检或其他疾病就诊时，发现血象异常或脾脏肿大而进一步得到确诊。早期有头痛、头昏、疲乏、多汗、肢体麻木等因红细胞数量增加、血流缓慢淤滞和组织缺氧引起的症状。栓塞和血栓形成可发生在脑动脉和冠状动脉，引起偏瘫和心肌梗死等严重后果。深静脉血栓主要发生在肺部，但肠系膜、肝、脾和门静脉也可发生，并引起相应器官的症状。出血表现为鼻衄、齿龈出血和皮肤粘膜瘀点、瘀斑等。因高代谢和组胺增高，易发生高尿酸血症、痛风及皮肤瘙痒。

（2）体征  典型的体征是多血引起的面部、口唇、眼结膜、口腔粘膜及手足末端充血，呈暗红紫色。约3/4以上的患者脾脏肿大，巨大脾脏可达盆腔；1/3肝肿大，肝脾肿大随疾病进展而加剧，部分患者伴有血压升高。

（3）实验室检查  ①血红蛋白≥180g／L(男)，或≥170g／L(女)；红细胞计数≥6.5×1012／L(男)，或≥6.0×1012／L(女)。红细胞比容（HCT），男性≥0.55，女性≥0.50。白细胞计数轻度升高，半数患者血小板计数增多，部分患者三系血细胞均增高。②骨髓增生活跃或明显活跃，粒、红、巨核细胞呈全髓性增生，尤以红系细胞增生显著。巨核细胞增多，形态增大。合并发骨髓纤维化时网状纤维增加，约10%~20%的患者诊断时即有一定程度的纤维组织增生。③红细胞容量（RCMP）绝对值增高，为最可靠的实验室诊断依据。男性超过36ml/kg，女性超过32ml/kg为增高。目前国内尚不能普遍开展RCMP测定，但应强调RCMP测定的重要性，有条件者均应做此检查，以减少误诊。④染色体异常的发生率约30%~40%，最常见的异常核型有9号染色体短臂杂合性缺失(9pLOH)、20号染色体长臂缺失del(20q)，以及8号染色体三体（ 8）和9号三体（ 9）等[11]。几乎所有的PV均具有JAK2V617F突变或与JAK2基因相关的其他类型的突变，JAK2基因突变已被公认是PV诊断的一个重要指标。⑤血清促红细胞生成素（EPO）水平低于正常；体外骨髓培养不依赖EPO有内源性红系集落(endogenouserythroidcolonies,EEC)形成，均明显异于继发性红细胞增多症，而具一定诊断意义。⑥其他：动脉血氧饱和度（SaO2）正常。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率和积分增高。

2、诊断标准

PV的诊断一直沿用PVSG(国际真性红细胞增多症研究小组)提出的诊断标准。近年来随着PV发病机制研究取得的进展，包括细胞克隆性遗传学标志（9p杂合性缺失）、内源性红细胞集落形成、血清EPO水平下降及JAK2基因突变，这些研究都为PV的诊断提供了一些有效的生物学手段，大大提高了PV诊断的准确性和可靠性。

研究表明JAK2基因突变在PV患者中是普遍存在的，JAK2V617F突变阴性的PV患者，往往都存在与JAK2基因相关的其它类型的突变，特别是JAK2外显子12突变。还有研究发现具有JAK2外显子12突变者的血红蛋白水平显著高于JAK2V617F点突变者，而年龄、白细胞和血小板计数却较JAK2V617F点突变组者低[6,7]。所以JAK2基因突变已成为PV诊断的一个敏感而重要的指标之一[12-15]。2008年WHO推荐的关于PV的诊断标准如下（表1）：

表1      真性红细胞增多症的诊断标准

主要标准：

（1）HGB≥185g／L(男)，或≥165g／L(女)，或有其它红细胞容积增多的证据。

（2）有JAK2V617F或其他类型JAK2基因突变。

次要标准：

（1）骨髓活检显示红系、粒系、巨核系全髓系显著增生。

（2）血清促红细胞生成素水平低于正常。

（3）体外骨髓培养有内源性红系集落形成。

诊断要求：

2项主要标准 1项次要标准，或第1项主要标准 2项次要标准

基因检测在疾病的诊断中显示出愈来愈重要的价值，就像BCR/ABL融合基因是CML高度特异的诊断指标一样，JAK2-V617F及其与JAK2-相关的基因突变几乎见于所有的PV患者，已被认为是PV特异性的基因标志，成为PV诊断的一种敏感指标，对PV的诊断具有重要价值。但是，由于部分ET和PMF患者中也存在有JAK2基因突变，因此在诊断时必须对这些疾病进行鉴别和排除，另外还需排除继发性红细胞增多症。推荐在PV的诊断过程中应密切结合临床资料和实验室检查：1、根据临床表现、外周血象和骨髓检查可区别PV，与ET、PMF；2、根据血清EPO水平测定：EPO升高，多为继发性红细胞增多症；EPO降低，则支持PV，如骨髓活检和JAK2基因突变检测，二者之一阳性则可诊断为PV；EPO正常，如有PV特征性的临床和实验室表现，结合骨髓和JAK2可作出PV诊断；如无PV临床和实验室表现，无基因突变则不能诊断为PV。

二、真性红细胞增多症的治疗

PV病情进展缓慢，如无严重并发症可存活10余年以上，但不治疗者平均生存时间仅18个月。PV的治疗目的，一是减少血栓形成和出血的危险，二是降低骨髓纤维化和白血病转化的风险，以改善和提高患者的生存质量和生存时间。PV目前尚无公认的最佳治疗方案，目前多主张按预后因素及血栓并发症的风险进行分层治疗。

1、PV患者血栓并发症风险分级及治疗原则

PV患者的风险因素主要是指具有血栓形成倾向的因素，包括高龄（>60岁）、既往血栓形成病史、白细胞数量增高（WBC≥15×109/L）、以及高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、充血性心力衰竭等具有相对危险性的因素。白细胞数量增多增加了血栓形成的风险，因白细胞激活是血小板激活的重要因素。根据上述危险因素，PV患者可分为低危、中危和高危三组（表2）。

表2      PV患者血栓并发症的风险分级

危险分级

年龄>60岁或既往有血栓史

或WBC≥15×109/L

心脑血管危险因素

（高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、心力衰竭）

低
中
高
无
无
有
无
有
——

（1）低、中危患者的治疗选择：低危系指年龄﹤60岁、既往无血栓病史又无心血管危险因素的患者；中危则指无高危因素,但有心脑血管危险因素的患者。低、中危患者的治疗以静脉放血 小剂量阿斯匹林治疗为主。

（2）高危患者的治疗选择：高危患者系指年龄>60岁或有血管并发症病史或WBC≥15×109/L的患者，对这类患者主张静脉放血 小剂量阿斯匹林 减细胞治疗。

2、治疗措施

（1）静脉放血：是PV治疗的重要措施，疗效迅速、简单安全，可在较短时间内使红细胞容量和全血容量接近正常，减轻症状，减少出血及血栓形成的危险。静脉放血可每周2~3次，每次200～400ml，直至红细胞压积（HCT）降至0.45（男）、0.42（女）以下，以后根据病情延长放血时间，维持HCT在0.45以下。放血疗法不能抑制红细胞增殖及降低白细胞和血小板数目,通过反馈机制有时还可引起红细胞和血小板数的反跳，对年老或既往有血栓史的患者,反复放血有致血栓形成的危险。反复放血可加重铁的流失，有促发继发性骨髓纤维化的可能，应予注意。老年及有心血管疾病者，放血须慎重，一次不宜超过300ml。有条件可用血细胞分离机行红细胞单采。

（2）阿司匹林：阿司匹林是抗血小板集聚药物，小剂量阿司匹林(75～100mg／d)被推荐用于所有无严重出血史或无胃肠禁忌症的PV患者，可以显著降低血栓形成的发病率，同时不增加出血的风险[16]。因此，对于无禁忌症的PV者，原则上都应长期给予小剂量阿斯匹林口服。