1全球癌痛的现状

       在现代社会中，晚期癌痛的治疗不仅仅是一个医疗问题，同时也是一个涉及广泛的社会问题。癌症严重威胁着人类的健康和生命，全世界每年新发癌症达1000万，死于癌症者600万以上，新发癌症患者中30-50%伴有疼痛，60-90%的晚期癌症有不同程度的疼痛。我国现有癌症260多万，每年新发癌症180万，死亡癌症者140万，每天在忍受癌痛煎熬者有100万人以上，占61.6%，30%重度疼痛，30%中度疼痛。2007年,我国城乡人口中的死亡原因分析中，恶性肿瘤位居首位。51-62%的病人伴随不同程度的疼痛，其中40%为轻度疼痛，30%为中度疼痛，30%为重度疼痛。对于绝大多数晚期癌症病人所面临的最大痛苦就是疼痛。WHO指出:70%的晚期癌症可出现明显的疼痛,每年至少有350万癌症患者遭受疼痛的折磨,其中只有部分人可能得到合理疼痛治疗。我国肿瘤疼痛的病人中仅有41%得到有效缓解，而晚期癌痛仅有25%得到有效缓解。

　　癌痛问题的严重性引起WHO的重视，将癌痛控制列为WHO癌症防治综合规划的四个重点之一。20世纪80年代WHO提出：到2000年在全世界范围内实现"让肿瘤病人不痛"的奋斗目标, 尽管经过全世界的努力，在晚期癌痛治疗领域我国距离这一目标的实现还有较大的差距。如何进一步加强肿瘤疼痛治疗的力度,不仅仅是我们从事医务工作者的任务，也是全社会任务之一。

1.1什么是疼痛

       根据国际疼痛研究会（IASP）对疼痛的定义：疼痛是“一种不愉快的感觉和实际的或潜在的组织损伤所引发的情感经历；或是就这一损伤所做的描述”。疼痛是一种主观感觉，由痛觉感受器、传导神经和疼痛中枢共同参与完成的一种生理防御机制，疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理。疼痛属于一种不愉快的生理体验。它广泛出现于各种疾病的病程中，是临床最为常见的主诉之一。　　

1.2什么是总疼痛

       包括各种对身体有害刺激因素所引起的疼痛总称。如躯体、心理、精神、社会及经济的诸多因素。疼痛患者的生活质量明显低于无痛的癌症患者，表现为吃不好、睡不好、活动受限、心理痛苦、焦虑、抑郁，对前途失去希望，有自杀倾向等。

1.  3癌痛的原因

　　癌症疼痛作为癌症的一个主要伴随症状，临床上导致癌症疼痛的原因很多，也很复杂，归纳一下大致可以概括为以下四种原因：

1.3.1直接由癌症引起的疼痛。肿瘤细胞一般呈膨胀性或者浸润性生长，易形成肿块而压迫周围组织或阻塞各种“管道”，如淋巴管、肠管等引发疼痛。浸润性生长也可能侵犯神经、血管、淋巴管和胸腹膜等而导致疼痛。另外，肿瘤细胞的高代谢和乏氧易造成组织代谢产物增加，特别是一些致痛物质如氢离子的增加，从而引起疼痛。

1.3.1.1肿瘤局部浸及神经、血管、骨膜等造成疼痛。如原发性乳腺癌侵及肋骨、肋间神经和胸膜，腋窝淋巴结转移侵及臂丛神经，可刺激引起疼痛。

1.3.1.2肿瘤局部压迫。(1)使组织器官容积增大，而组织包膜和骨性容积不变，导致局部组织出现胀痛。如原发性肝癌表现为肝区胀痛；颅内原发性肿瘤或转移癌造成颅压升高引起疼痛。(2)阻塞于管径，造成梗阻痉挛，导致疼痛。如结肠癌造成肠梗阻，出现腹痛；支气管肺癌引流不畅导致肺炎而出现胸痛。(3)侵犯淋巴管、血管及软脑膜，造成淋巴液、血液及脑脊液回流障碍，导致机体局部水肿而引发疼痛。如乳腺癌腋窝淋巴结转移压迫腋静脉，使腋静脉回流受阻，导致上肢水肿而引发疼痛。

1.3.2与癌症相关的疼痛

1.3.1.1少数肿瘤有内分泌功能，可产生非转移性全身症状而出现疼痛。如骨关节病综合征（杵状指、骨关节痛、骨膜增生等）、重症肌无力、多发性肌肉神经痛等。

1.3.1.2晚期癌症患者由于机体过度消耗，营养不良所致一系列病理生理变化，如褥疮、便秘、肌肉痉挛等引起的疼痛。

1.3.3与癌症治疗有关的疼痛

1.3.3.1手术治疗：在切除肿瘤的同时难免会损伤神经、血管及淋巴管等，术后局部引流不畅、切口感染、不愈合、瘢痕形成，均可引起疼痛。如乳腺癌术后疼痛发生率为6%，多于肋间神经损伤、上肢水肿、瘢痕和切口不愈合有关。

1.3.3.2化学治疗：化疗过程中，由于使用药物不同，所致疼痛机制复杂而表现各异。神经毒性药物（长春碱类）以周围神经痛为多见，除肢端麻木，还表现为腹痛和手足烧灼样疼痛，停药后多可以消失。化疗药物多可以引起静脉炎，外渗时可引起无菌性炎症，如阿霉素、丝裂霉素等。有些药物本身是发泡剂，当溢出血管外时可引起剧烈烧灼样疼痛，常使患者彻夜难眠。某些药物（如环磷酰胺）在体内代谢后，经输尿管排至膀胱，刺激膀胱及尿管而发生疼痛。

1.3.3.3放射治疗：可致放射性皮炎，尤其是放射性皮肤溃疡可产生不同程度的疼痛。放疗后引起局部纤维组织增生压迫而产生疼痛。骨肿瘤经过高剂量放射治疗后，可降低骨密度，甚至出现骨折而引起疼痛。放射治疗也可使神经损伤产生疼痛。

1.3.3.4其他因素：放疗、化疗均可使患者免疫力低下，尤其是两者联合应用，或晚期肿瘤患者免疫功能低下，易伴发带状疱疹等而产生疼痛。

1.3.4与癌症无关的疼痛

癌症患者既往就有的疾病产生的疼痛，如痛风、关节炎及静脉炎等。癌痛治疗中的主要注癌痛的原因、分级及治疗一、癌痛的原因。

1.4 疼痛的分类

根据发生的情况和持续时间可分为急性和慢性疼痛，根据疼痛的生理机制可分为躯体、内脏和神经痛。

1.5     疼痛的机理

       疼痛是由痛觉感受器，传导神经和疼痛中枢共同参与完成的一种生理防御机制。a疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质；b 该递质与接受神经元上受体结合将痛觉传入脑内；c感觉神经元末梢上存在阿片受体；d含脑腓肽类的神经元能释放脑腓肽等；e 后者与阿片受体结合，使痛觉传入脑内，引起疼痛。

1.6癌痛的评估

1.6.1 癌痛的分级和疗效的评价

       根据WHO早期制定的癌痛程度的分级和疗效的评价标准如下：

1.6.1.1疼痛分级：　0～3，共分四级：0级—无痛，1级—轻度痛，2级—中度痛，3级—重度痛。

1.6.1.2疗效评价：完全缓解（CR）、部分缓解（ PR）、轻度缓解（ MR）、未缓解（NR）。临床上最常用的评估疼痛程度的方法为数字疼痛程度分级法(NRS)，从0至10数字，表示从无痛到最剧烈疼痛，0表示无痛，1-4为轻度痛，5-6为中度痛，7-10为重度痛。有效控制疼痛，无不可接受的副作用，使用方便，依从性高，提高生活质量。

2癌痛的治疗　

2.1癌痛的药物治疗— “三阶梯疗法”

       国内外报道，严格按“三阶梯疗法”原则规范化进行治疗，90%以上的癌痛病人可以缓解疼痛，提高生活质量，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。“三阶梯”疗法的原则是：①口服给药；②按时给药 ；③按阶梯给药；④药物剂量个体化。

　　癌症发展到晚期的病人，约70%伴有不同程度癌痛，其中大部分癌痛得不到满意治疗。WHO提出“让癌症病人不痛”的宏伟防治目标。有部分癌痛患者接受“三阶梯治疗”后，仍然剧痛，或有些患者因不能进食、药物禁忌、药物副作用而不能接受正规的“三阶梯疗法”。因此，临床上仍有必要寻求其他治疗方法，如神经阻滞、神经破坏治疗、PCA治疗、透皮给药治疗等等。这些方法是三阶梯疗法的有效补充，不但可减轻或控制疼痛，且还能提高患者的生活质量，为进一步抗癌治疗提供机会和时间。

2.1.1“按阶梯”用药(by the ladder)：

       根据疼痛程度由轻到重，选择由弱(一级)到强(二、三级)不同强度的止痛药。除非是中重度痛，一般首选(以阿司匹林为代表的)非阿片止痛药物这就是第一阶梯。如果达不到止痛效果则升高到第二阶梯，在弱阿片止痛药物 (以可待因为代表)加上非阿片类药物。

2.1.1.1 第一阶梯用药以非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)为主。

       NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧化酶以减少前列腺素(PG)的合成。PG包括PGE-1和PGE-2。PGE-1具有维持肾脏、血小板正常功能、保护胃肠粘膜的作用；PGE-2具有致炎、致痛作用。传统的NSAIDs对PGE-1和PGE-2的合成抑制没有选择性，故在发挥镇痛作用的同时，不可避免地会出现胃肠刺激、肾功损害和凝血功能障碍等副作用。目前研制的NSAIDs新药，试图通过选择性地抑制PGE-2，或通过改变药物的化学结构，或采用控释和缓释技术，以减少NSAIDs的副作用，可选用的NSAIDs有十余种，WHO推荐的代表药物为阿斯匹林。消炎痛有普通消炎痛片、消炎痛栓和消炎痛控释片(意施丁)三种剂型 。普通消炎痛常用剂量为25～50 mg，一日三次。不能口服的，可用消炎痛栓直肠给药，不但减轻胃肠刺激，且可消除首过效应。意施丁通过控释技术，抗炎镇痛作用可维持12 h，从而可避免过高血药浓度引起的副作用。 此外还可选用痛力克、奥湿克和优妥等。

       一阶梯(非阿片类药物)治疗是否为必须?有研究表明,一阶梯治疗中最常用的NSAID对轻度癌痛患者的镇痛疗效虽强于安慰剂,但其用药剂量有天花板效应,不可能无限加量,且副作用很大。NSAID与弱阿片类药物联用的疗效并不优于单用NSAID,因此,在一阶梯治疗中,使用NSAID不能控制疼痛时加用弱阿片类药物的做法遭到了质疑。但对晚期癌痛患者在一阶梯时使用强阿片类药物,可使患者疼痛缓解更显著,满意度更高,且这种治疗对患者是安全的。

2.1.1.2第二阶梯用药以弱阿片类药物为主。

       WHO推荐的代表药物为可待因。可待因在体内转变为吗啡，作用于吗啡受体而发挥镇痛作用，镇痛效能为吗啡的1/12，持续时间与吗啡相似，欣快感及成瘾性较吗啡弱，对呼吸中枢抑制轻微，无明显便秘、尿潴留及体位性低血压等副作用。路盖克为双氢可等因10 mg与醋氨酚500 mg的复方制剂，可通过不同的途径发挥镇痛作用。口服剂量为1～2片/次，每6 h一次。奇曼丁为盐酸曲马多缓释片，通过激动中枢的不同受体(阿片受体和α受体)增强镇痛作用。口服50 mg开始，逐渐增量，一般不超过400 mg/d，服药间隔不少于8 h。 双克因为可待因控释片，镇痛作用为可待因的2倍，可延长用药的间隔，不影响睡眠，每12 h一次，每次60～120 mg。上述药物可根据病人的疼痛程度和耐药情况选择应用。

       二阶梯治疗是否为必经步骤?中度疼痛患者使用弱阿片类药物，如右丙氧酚镇痛的疗效不逊于吗啡,且用药相关不良反应的发生率更低，部分吗啡组患者因此需改服右丙氧酚。处于二阶梯的患者如使用弱阿片类药物不能实现理想的镇痛,还可加用可待因、丙氧芬或曲马多等辅助药物联合镇痛。 如果疼痛持续或加剧，则应选用第二阶梯药物，以弱阿片类药物为主，其代表为可待因、奇曼丁。WHO推荐可待因，在体内转变为吗啡，作用于吗啡受体而发挥镇痛作用，镇痛效能为吗啡的1/12，持续时间与吗啡相似，欣快感及成瘾性较吗啡弱，对呼吸中枢抑制轻微，无明显便秘、尿潴留及体位性低血压等副作用。路盖克为双氢可待因10mg与醋氨酚500mg的复方制剂，可通过不同的途径发挥镇痛作用。奇曼丁为盐酸曲马多缓释片，通过激动中枢的不同受体(阿片受体和α受体)增强镇痛作用。双克因为可待因控释片，镇痛作用为可待因的2倍，可延长用药的间隔，不影响睡眠。上述药物可根据病人的疼痛程度和耐药情况选择应用。

2.1.1.3 第三阶梯用药以强效阿片类药

       吗啡作用于中枢阿片受体，具有较强的镇痛、镇静和镇咳作用。因对阿片受体的选择性不强，因此会同时出现抑制呼吸中枢、缩小瞳孔、扩张阻力血管和容量血管(引起体位性低血压)，兴奋肠道平滑肌和括约肌(引起便秘)，收缩输尿管及增加膀胱括约肌张力(导致尿潴留)等副作用，反复应用可发生耐受、成瘾。恶心、呕吐发生率30%－50%；镇静、嗜睡、意识模糊，发生率约50%；呼吸抑制是最严重的副作用，然而疼痛是阿片类药物中枢抑制作用的生理拮抗因素；在口服和皮肤敷贴治疗癌痛时，很少发生呼吸抑制。

       口服吗啡根据药物释放的速度可分为三种：即释制剂，血药浓度可有效止痛3－5小时，作用时效短，给药烦琐，血药浓度不稳，容易成瘾；缓释制剂，血药浓度可有效止痛较长；控释制剂，血药浓度可有效止痛12－72小时，可使吗啡缓慢释放，减少给药次数，血药浓度维持较稳定，副作用较少。

       吗啡药理作用 镇痛作用主要部位：中脑、脊髓，不影响意识及其它感觉，镇痛范围广，镇静、消除焦虑、紧张、恐惧情绪。

       已能从多方面了解吗啡的特点。如：药代动力学方面、副作用；已有吗啡解毒药－阿片受体拮抗剂纳络酮；起作用时间与半衰期相等；可随时增加剂量；可经多种途径给药：口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加剂量。当不能口服时，可选用经直肠，静脉点滴，肌肉或皮下注射，硬膜外或蜘蛛膜腔。口服吗啡被美国内科医生学会，美国医学会，世界卫生组织推荐为治疗中度至重度癌痛的首选用药。WHO将吗啡的用量做为衡量各国癌痛改善状况的重要指标。

       盐酸吗啡控释片每12 h给药一次，显著改善癌痛患者生活质量。其镇痛效果肯定(有效率98.6%)，安全性良好，长期应用未出现身体依赖或成瘾性。其治疗疼痛的个体化剂量差异很大，剂量滴定是成功控制疼痛的关键，使用初始剂量观察1-2天，若疼痛无缓解，则30-50%剂量递增，直到疼痛完全缓解；疼痛减轻，则30-50%剂量递减。盐酸羟考酮控释片，治疗中重度疼痛的一线用药，独特的双相释放技术:38%即释药物,62%控释药物。双相释放,1小时内快速起效,尽早控制疼痛;药效持续12小时,显着提高睡眠质量;无天花板效应,疼痛加重时可增加剂量,无需增加服药次数或换药;2-3次服药后即可达到稳态浓度,剂量滴定快速简单,服用更方便;有些副作用更少,无药物蓄积,长期服用更安全。　　

       有些药物可作为吗啡的替代品在三阶梯中应用,这些药物包括:羟考酮、芬太尼、美沙酮和氢吗啡酮等。羟考酮对很多亚洲国家而言是一种比较新型的药,其作用机制与吗啡相同,但效力是吗啡的两倍。其口服生物利用度很高,控释剂型可在一小时内起效且副作用(多为恶心、呕吐和产生幻觉)相对较小,其代谢产物几乎没有药理学活性,且对神经病理性疼痛有效。芬太尼则是一种高效药物,可经黏膜或皮肤给药。尽管其用法简单,但患者对该药的反应和代谢情况有很大差异,且耐药率较高。此外,在三阶梯治疗中,阿片类药物的轮替使用也得到各国专家的认可,因为患者对阿片类药物的反应是不同的,药物轮替可提高镇痛疗效,减小副作用。通常的作法是用羟考酮或美沙酮等药物替代吗啡。

       第三阶梯用药要特别遵循按时给药和用药剂量个体化的原则，去除传统对吗啡用药的观念（惧怕成瘾、强调呼吸抑制），主要应根据病人的忍受程度，以完全解除痛苦来用药。“按时给药”能够维持较平稳的血药浓度，可有效地缓解疼痛，又可避免产生欣快感，不易成瘾，这一点必须向病人和家属解释清楚。“痛时给药”是癌痛治疗的大忌。吗啡的临床用量变异很大，与存在对阿片受体敏感性的个体差异有关，临床用药应遵循剂量个体化的原则。盐酸吗啡控释片剂量有时可高达1200 mg/d；有报告美施康定10 mg/d，可维持数月甚至数年。因此，应在正确评估患者疼痛程度的情况下，合理使用吗啡制剂，彻底解除病人疼痛。吗啡为三阶梯中治疗的金标准用药,缓释和即释吗啡对中至重度疼痛患者的疗效无差异,其副作用也可被接受,仅4%的患者因不能耐受其副作用而终止治疗。

       第一、二阶梯药物的镇痛作用有一个最高极限(即天花板效应)，用药时建议使用剂量不要高于限制剂量，如果仍不能控制疼痛则应升高到第三阶梯，代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”，用强阿片类药物可同时加用非阿片类药物。如果病人就诊时疼痛已在中度疼痛，则应从第二阶梯开始治疗。三阶梯用药绝对不能从三阶梯开始，不行再二阶梯、一阶梯，只能从一阶梯→二阶梯→三阶梯。重度癌痛患者可直接用第三阶梯药物治疗，常用制剂有美施康定、多瑞吉贴剂，两种制剂止痛疗效相当。

       按WHO指南的三阶梯治疗原则,使更多癌痛患者得到更规范、有效的治疗。阿片类药物仍是处理慢性癌痛的主要生力军。根据病人的个体化选择适合的药物，做到消除疼痛，充分镇痛做到3-3-3：疼痛控制在3分以下；每次爆发痛小于3次。

       WHO提出“让癌症病人不痛”的宏伟防治目标并推荐首选“三阶梯治疗”方案，部分癌痛患者接受“三阶梯治疗”后，仍然剧痛，或因不能进食、药物禁忌、药物副作用而不能接受正规的“三阶梯疗法”。临床上仍有必要寻求其它治疗方法，如神经阻滞、神经破坏治疗、PCA治疗、透皮给药治疗等。这些方法是三阶梯疗法的有效补充，不但可减轻或控制疼痛，且还能提高患者的生活质量，为进一步抗癌治疗提供机会和时间。

　　2.1.1.4 辅助用药

       主要用于增强止痛效果，治疗使疼痛加剧的并发症，在治疗特殊的疼痛时，辅助药物可产生独立止痛作用，因此可用于任何阶梯中，始终贯穿于整个“三阶梯方案”的治疗中，是关系到“三阶梯”能否顺利进行的关键。辅助用药的目的和药物有二类：①增强阿片药物的镇痛效果，解除因疼痛带来的焦虑、抑郁和烦躁等精神症状，包括安定类药物如安定、三唑仑；抗抑郁药物如阿米替林；抗痉挛药物如卡马西平、苯妥英钠等，有轻度镇痛作用，主要用其调节患者精神状态，改善睡眠和提高生活质量的作用；②针对性预防或减轻各种镇痛药物的副作用，包括胃粘膜保护剂、胃肠动力药物和通便缓泻药等，可避免过早会出现的镇痛药副作用，如恶心、呕吐、便秘等，严重副作用的出现可妨碍“三阶梯”的顺利进行，有时会被迫中断治疗。从癌痛治疗一开始，就特别重视辅助用药，可列为常规用药，使病人顺利接受并完成“三阶梯”治疗。

       透皮给药是一种简单便利的持续给药方法。与口服给药途径相比，TTS作用时间长，可避免肝脏的首过效应，生物利用度高，毒副作用小，尤其是血药浓度稳定，不易引起呼吸抑制以及欣快或成瘾；TTS属无创性，无需设备，费用较低，在家中或医院中使用，无须医护人员监护，容易被病人接受。芬太尼透皮贴剂(durogesic多瑞吉)具有5层结构：背膜、药物存储器、限速膜、粘附层和保护层。揭掉保护层将粘附层贴于皮肤表面，允许药物自由通过；限速膜决定着芬太尼向皮肤渗透的速率；药物存储器储存供72 h持续释放的芬太尼；背膜的作用主要是防止芬太尼的无效释放。芬太尼的释放量与TTS的表面积呈正比，首次使用100 μg后12～24 h，血清芬太尼浓度达到相对稳态，24～72 h维持在血清峰浓度，可保证镇痛的基本要求。72 h更换1次贴剂，可使血药浓度保持相对恒定。多瑞吉是一种无创、使用方便的长效镇痛药物，对于疼痛原因比较单一、疼痛程度波动较小的持续疼痛病人最为适宜。

2.1.2 “按时”用药(by the clock)：能够维持较平稳的血药浓度，可有效地缓解疼痛，又可避免产生欣快感，不易成瘾。有规律地按规定间隔时间给予，而不是等到患者感到疼痛要求用药时才给予(PRN)，该下一次给药的时间应该在上一次药效尚未消失之时，即按照规定的间隔时间给药，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，保证疼痛连续缓解。“痛时给药”是癌痛治疗的大忌。约有10%的患者需适当缩短规定的给药间隔时间。癌痛是一种慢性疼痛,不是暴发性疼痛,因此有规律地按时给药非常重要。当然,癌痛的程度是不断变化的,如在基础疼痛的基础上发生暴发性疼痛,也应额外给药控制。医师必须向患者说明各种阿片类药物间的等效转换剂量,否则患者可能错误服药。

2.1.3 无创给药-口服用药:现在镇痛药的剂型很多,但医师仍应坚持口服给药,因为这种方式对患者生活状态的影响最小。当患者无法口服时,皮下给药是很理想的方式,因为这种方式简单、安全、有效,且使用过程中药物的血药浓度比较恒定。直肠给药，对吞咀困难或恶心、呕吐者，镇痛效果较好，给药间隔延长，避免口服给药的首过效应，减少突破性疼痛。也可通过透皮、椎管内、经黏膜、舌下和鼻内等途径给药,但应用均较为不便。可避免注射的不适及对医护人员的依赖，又减少了注射阿片类药物的成瘾性。口服和皮肤敷贴法是最方便、有效的给药途径，只要可能应采取这两种用法。口服给药简单、经济、易于接受，稳定的血药浓度，与静脉注射同样有效，更易于控制和更有自主性，不易成瘾及产生耐药。若有吞咽困难，呕吐或存在胃肠梗阻时，只可选择皮肤敷贴法及塞肛法。舌下给药常用于爆发痛的处理。

2.1.4 个体化给药： 各人阿片受体的数量及分布，人脑啡肽类内源性阿片类物质存在个体差异，阿片受体存在几种亚型，吗啡类药物对阿片受体不同亚型亲和力各人不同，吗啡存在明显的个体差异，每个癌痛病人采用的剂量是不同的,有时差别很大。所以阿片类药物没有标准量，凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。第三阶梯用药要特别遵循按时给药和用药剂量个体化的原则，去除传统对吗啡用药的观念（惧怕成瘾、强调呼吸抑制），主要应根据病人的忍受程度，以完全解除痛苦来用药。吗啡的临床用量变异很大，美施康定剂量有时可高达1200 mg/d，国外个别癌痛患者一天静脉用吗啡量达70克以上；有报告美施康定10mg/d，可维持数月甚至数年。应在正确评估患者疼痛程度的情况下，合理使用吗啡制剂，彻底解除病人疼痛。

2.1.5 注意具体细节：

       对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其疼痛缓解程度和毒副作用并及时采取必要措施，患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小。

①只要遵照上述原则，选用正确的药物，正确的剂量，正确的间隔时间和正确的用药途径，90%以上的癌痛可满意控制。

②非阿片类止痛药中常用的有阿斯匹林、布洛芬、扑热息痛、消炎痛、强痛定等，对轻度癌痛疗效较好。但阿斯匹林有较强胃肠道刺激作用，个别病人可发生胃出血。强痛定针剂对爆发性疼痛作用迅速，注射后10分钟即可起效。消炎痛栓剂可用于癌性发热及癌痛，塞入直肠用,避免了胃肠道反应。非阿片类止痛作用有极限(天花板效应)，如阿斯匹林超过常用量时，止痛效果并不增强，只会增强副作用。

③阿片类药物除了有强大的镇痛作用外还具有镇静、镇咳、呼吸抑制、便秘、恶心、呕吐等药理作用，应注意滴定(调整)至合适的治疗剂量，并防治其毒副作用。

④重度癌痛可以阿片类药物、非阿片类止痛药及辅助药三种联用，疗效会更好，如神经痛可加用皮质激素或卡马西平等，有焦虑症状者可加用安定类药。有抑郁症状的患者可加用阿米替林或百优解等抗抑郁药。

⑤控制癌痛的标准 a 用药后癌痛评价应该<3，最好达到0。达到无痛睡眠，无痛休息，无痛活动。b 24小时中爆发性痛(需药物解救)次数<3次。c 强阿片类制剂滴定应在几天内完成。

⑥阿片类个体差异

2.1.6癌痛治疗不宜使用度冷丁

       止痛作用欠佳，度冷丁代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了1倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约3-18小时才从体内清除1/2，其毒性反应为中枢神经系统的激惹毒性，可致精神异常，震颤，神志不清，惊厥等；度冷丁不符合癌症三阶梯治疗的口服原则；用于慢性癌痛会产生较严重不良反应；度冷丁作用时间短，需频繁给药，而代谢产物清除时间长(半衰期约为度冷丁的4倍)，易造成体内蓄积，加重神经毒性、肾脏功能不良的患者会减缓药物清除加重其毒性反应。

3 有关阿片类应用的几个问题

3.1 WHO认为一个国家的医用吗啡消耗量反映该国癌症疼痛控制的水平， 1990年WHO三阶梯止痛方案介绍入中国确立了口服吗啡治疗癌痛首选用药地位。1993年以前我国吗啡年消耗量最多仅二十几公斤，2002年我国医用吗啡已增加到240公斤。

3.2 应该重视我国医用吗啡消耗量仍不足，2000年发达国家医用吗啡人均消耗22.28mg，发展中国家人均消耗10.38mg，而我国人均仅为0.13mg，说明我国癌痛控制不足。原因：①“吗啡恐惧”症存在，怕“成瘾”。②医务人员、患者、家属、医疗行政、医疗保险部门对癌痛的知识了解不够，措施不得力。③价格偏高。

3.3 癌痛病人使用阿片类止痛罕见“成瘾”使用吗啡止痛时，成瘾极少发生耐药性和身体依赖是连续使用阿片类药物正常的药理学反应。不应把成瘾性、身体依赖和耐药性相互混淆。身体依赖和耐药性并不妨碍医生有效地使用强阿片类药物，不是“成瘾”。 “成瘾”在医学上称为“精神依赖”，心理依赖，是一种行为表现，指渴望用药而不顾一切地获取药物。其特征是持续地渴求使用阿片类药物，这种对药物的渴求行为，导致药物的滥用，吸毒是成瘾的结果。对心理依赖(成瘾)的过于担心，是导致医护人员未合理使用药物的重要原因。Porter报告在11882例癌痛患者使用吗啡治疗，仅发生4例“成瘾”。Perry等报告10000例吗啡治疗患者未发生一例成瘾。

       WHO 三阶梯的更新,合理选择阿片类镇痛药物。怕癌痛患者成瘾而不敢给予吗啡，或不敢给予足够剂量的吗啡让癌痛病人在疼痛中煎熬是非常不恰当的。许多癌症骨转移的患者，经放射治疗数天后，吗啡的剂量即可减低，并有部分患者自动停止服用吗啡，说明吗啡未产生“成瘾”作用。

3.4止痛药物的不同给药途径

3.4.1硬膜外腔给药和蛛网膜下腔给药。

3.4.2骨架扩散型芬太尼透皮贴剂比储存器式贴剂和丁丙诺啡贴剂更小。

3.4.3骨架扩散型芬太尼透皮贴剂特点,黏贴度更好，更小巧、更薄、伸曲度好，更美观，三天更换一次，患者更容易使用，起效时间更快，局部皮肤的反应更小。

3.4.4PCA贴剂的特点 第一个病人自控式镇痛贴剂，按需供药，可置于上臂和前胸部位，10分钟连续给药，每小时可以6次给药，每次40µg，每天不超过80次给药，然后自动失活，相对于安慰剂疗效卓越，和IV PCA吗啡疗效相当，安全性和耐受性好。

3.4.5IONSYS作用机制 (电离子透入疗法) PCA贴剂和储存器式合理选择给药途径是提高和改善止痛效果的重要因素之一。

3.4.6 3-葡萄糖醛酸吗啡（M-3-G）μ受体拮抗作用、神经兴奋性、痛觉过敏。

3.4.7 6-葡萄糖醛酸吗啡（M-6-G）镇痛、镇静、肌痉挛。本身有肺部疾病，使用阿片类药物需要观察患者的呼吸情况，如果每分钟<6-8次，需要严密观察，特别是大剂量使用者或者是短时间内加量迅速者。

       药物－药物的相互作用：例如：中枢神经系统的抑制药物;  MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）, SSRIs（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共享代谢途径。很多肿瘤患者同时伴有抑郁症或者正在服用其它的药物，因此在选择阿片类药物镇痛的时候一定要考虑药物之间可能发生的竞争代谢途径。吗啡和羟考酮都通过CYP2D6代谢，很多SSRIs类药物也通过这条途径代谢；芬太尼和美沙酮都通过CYP3A4代谢。药物临床研究验证了芬太尼透皮贴剂的镇痛效果；盐酸羟考酮控释片的镇痛效果和硫酸吗啡控释片相似，两者没有恶心、呕吐－短期耐受。

3.4.8 慢性疼痛治疗的“新”药

Nonopioids（非阿片类药物）

Anticonvulsants（抗惊厥药物）

Antidepressants（抗抑郁药物）

Topical agents（局部给药）

Opioids（阿片类药物）

Immediate Release Oral Agents（即释口服药物）

Tramadol (Ultracet)（及通安）

Controlled Release Oral Agents（控释口服药物）

Hydromorphone, Oxymorphone（氢吗啡酮、羟吗啡酮）

Transdermal （透皮剂型药物）

Matrix fentanyl（骨架扩散型芬太尼透皮贴剂）, Iontophoretic patch（IONSYS, PCA patch）（PCA贴剂）

3.4.9 能够加强阿片类药物疗效的药物

Ultra low-dose antagonists

Naloxone（ 纳洛酮）

Naltrexone（ 纳曲酮）

Nonabsorbable opioid agonists（ 不能吸收的阿片激动剂）

alvimopan

Peripheral opioid antagonist（ 外周阿片拮抗剂）

Methylnatrexone（ 甲基纳曲酮）

3.4.10 批准可用于神经病理性疼痛的药物

Carbamazepine（卡马西平）

trigeminal neuralgia（三叉神经痛）

Duloxetine（度洛西汀）

peripheral diabetic neuropathy（外周糖尿病性神经病变）

Gabapentin（加巴喷丁）

postherpetic neuralgia（带状疱疹后神经痛）

Lidocaine Patch 5%（利多卡因贴剂）

postherpetic neuralgia（带状疱疹后神经痛）

Pregabalin*（普加巴林）

peripheral diabetic neuropathy（外周糖尿病性神经病变）

postherpetic neuralgia （带状疱疹后神经痛）

3.4.11 及通安 氨酚曲马多片剂：及时安全、协同镇痛，独特的三重作用机制。曲马多，阿片样作用，曲马多及其代谢产物与阿片受体结合，辅助镇痛作用， 对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取有抑制作用。对乙酰氨基酚 (APAP) 非阿片类镇痛药:具有中枢作用机制，抑制中枢部位前列腺素的生成可能具有氧化亚氮机制（全麻药，阻段中枢神经突触传递）。两者以8－12：1的剂量配合，发挥协同作用。17分钟快速起效，镇痛效果优于单方制剂，镇痛时间长，不良反应少。

12 OROS氢吗啡酮 Push Pull™ Osmotic Pump（推拉式渗透泵）样品，即释和OROS氢吗啡酮的药代动力学。优势:骨架扩散型芬太尼透皮贴剂比储存器式贴剂和丁丙诺啡贴剂更小。

14 IONSYS作用机制(电离子透入疗法)，PCA贴剂和储存器式，芬太尼透皮贴剂，枸盐酸芬太尼粘膜制剂，口腔粘膜制剂特点，芬太尼口腔粘膜、IV和口服制剂的药代动力学。

（三）、病人自控镇痛技术(PCA，patientcontrolled analgesia)

       PCA技术是近20年发展的新型止痛技术，它的最大特色是首次让病人自己尝试控制自身的疼痛。它将传统的一次性口服、肌注或静注用药方式改为小剂量，分次给予，较为客观的满足了个体对止痛药的要求，不仅使镇痛效果趋于完善，而且克服了传统用药不及时，起效慢，镇痛不全和副作用明显的缺点。使病人能主动的面对疼痛，以使因恐惧疼痛而引起的机体一系列恶性循环受到抑制或解除。不仅病人情绪改善，同时使其抗病、抗痛能力增强，临床可达到避免产生有关并发症，促进机体康复的功能。临床上一直处于盲目常规剂量使用镇痛药的状态，必然面临剂量不足或过量中毒的危险。为能很好解决个体差异、按需用药、满足不同镇痛要求的局面， PCA是在病人感觉疼痛时自己按压启动键，通过由计算机控制的微量泵向体内注射设定量的药物。PCA具有病人根据自已需要，调控注射止痛药时机和剂量，达到不同病人、不同时刻、不同疼痛强度的不同镇痛要求,为其突出的特点。PCA是70年代初Sechzer提出的一种新治疗方法，主要用于术后疼痛和癌性疼痛治疗。随着PCA设备的改进,适应症在扩大，并已逐步形成了以PCA为主的一整套治疗体系，目前已很少单纯应用PCA方法。PCA治疗系统打破了传统的治疗模式，更符合病人的心理和生理需要，减少了医护人员的操作，提高了疼痛治疗质量。PCA治疗系统本身在不断发展和完善，需要疼痛专科医生紧跟学习和掌握。

  （1）经硬膜外腔病人自控镇痛（PCEA）技术

       PCEA技术是使用PCA泵将小剂量阿片类药物或与低浓度局麻药配伍以均匀一致的速度注入硬膜外腔而发挥镇痛作用的方法，近年来在国内临床上使用较广泛并且取得了理想的镇痛效果。一般临床使用的方法是在手术结束时或结束前直接经手术过程中使用的硬膜外麻醉导管注入镇痛复合液，局麻药直接作用于神经纤维，阿片类药物通过作用于脊髓有关阿片类受体发挥镇痛作用，两者协同作用，既可以产生良好的镇痛效果，又可以减少阿片类药物用量，降低它们所产生的副作用发生率。PCEA技术较其他PCA方法使用阿片类药物用量小，只要首次量、基础持续流量根据病情调整适当，临床上很少发生呼吸抑制，但是PCEA的操作技术性和无菌性要求高。

（2）经静脉病人自控镇痛（PCIA）技术

　　PCIA技术是临床上使用PCA泵经静脉系统以均匀一致的速度注入镇痛复合液进行手术后镇痛的方法。

　　（3）经皮下PCA-PCSA: 目前已在麻醉科和肿瘤科等开展;

　　（4）经神经丛PCA-PCNA: 实用还不广泛,仅在部分医院开展;

　　（5）经鼻PCA-PCNA: 鼻腔喷雾给药，使用方便，适用于儿童和无法配合一般治疗的病人；

　　（6）经口PCA-PCOA: 口腔喷雾给药，使用方便，适用于儿童和无法配合一般治疗的病人；

　　推荐处方:(医院指导下使用)

　　PCIA-吗啡

　　处方A: 0.5-1mg/ml--100ml

　　处方B: 0.5-1mg/ml+氟哌啶 0.05-0.1mg/ml--100ml

　　处方C: 0.5-1mg/ml+氯胺酮 1-5mg/ml--100ml

　　PCIA-芬太尼

　　处方D: 0.3-0.4mg +氟哌啶 5mg --100ml

　　PCEA-吗啡

　　0.05 mg -0.01mg/ml+布比卡因 1mg/ml--100ml

　　曲马多

　　4mg/ml+布比卡因 1mg/ml--100ml

　　4mg/ml+布比卡因 1mg/ml+氟哌啶 0.05mg/ml--100ml。

       疼痛的发生及其严重程度，除存在生理差异外，还存在心理差异。而传统的治疗恰恰忽略了病人的个体差异，往往不是根据药理学知识，而是根据传统习惯固定用药方法和剂量模式用药，例如术后疼痛，多年来一直沿用肌注哌替啶50 mg的老方法。现已证实，不同病人，或同一病人在不同时间和不同疼痛程度下，其对止痛的需求是完全不一样的。尤其是晚期癌痛，由于临床医生恐惧阿片类药成瘾和产生药物依赖，而不了解不同病人对阿片药剂量的需求性存在个体差异的事实，用药保守，剂量偏小，镇痛效果往往不充分；或因病人对止痛药敏感度高，仍按常规剂量给药而并发呼吸抑制。长期以来临床上一直处于盲目常规剂量使用镇痛药的状态，必然面临剂量不足或过量中毒的危险。为能很好解决个体差异、按需用药、满足不同镇痛要求的局面，PCA应运而生。PCA是在病人感觉疼痛时自己按压启动键，通过由计算机控制的微量泵向体内注射设定量的药物。因此，PCA具有病人根据自已需要，调控注射止痛药时机和剂量，达到不同病人、不同时刻、不同疼痛强度的不同镇痛要求,为其突出的特点。

3.6.2 PCA药理学基础 个体在不同条件下，所需要的最低有效止痛药剂量以及最低有效血药浓度各不相同。维持稳定的最低有效血药浓度是镇痛完全的基本的保证。传统所用的间断肌注或持续静注给药很难做到稳定的血药浓度，以吗啡为例，血浆峰谷浓度波动很大，或低于有效浓度或接近中毒水平，临床表现则为镇痛不足和镇痛过度交替出现；静脉持续注射，血浆浓度可逐渐升高，但也难以维持恒定水平，且有过量中毒危险；此外，起效时间较长，开始镇痛不足，随即又可能镇痛过度。应用PCA，可维持血药浓度持续接近最低有效血药浓度，出现满意的镇痛效果，不致出现过量中毒。所以PCA的这种药理学特征，决定了这种治疗方法能够根据病人的需要，维持较平稳而最低的有效血药浓度，消除个差异，避免了剂量不足和用药过量危险。

3.6.3 PCA的分类  PCA可经硬膜外腔、静脉、皮下及神经干等途径用药，以前三者在临床最常用。

3.6.4 硬膜外腔PCA(PCEA) 根据疼痛和疾病的脊神经支配源，选择硬膜外腔穿刺点，置入导管后，与PCA装置连接，即可对原发部位或转移部位的疼痛进行镇痛治疗。经全身应用阿片类药已不能满意镇痛者，改用硬膜外PCA吗啡后，仍有76.2%病人获得满意的疼痛缓解。经PCEA用药以阿片类吗啡为主，还可用布比卡因、利多卡因、α-2受体激动剂、可乐定、NMDA受体拮抗药氯胺酮、氟哌啶等。经硬膜外腔用药兼有节段性和全身性双重作用，用药的选择余地大大增加，尤其可联合用药，镇痛效能明显增强，各药剂量降低，药物毒副作用减少，药物耐受延缓，癌痛患者的生活质量显着提高。因此，PCEA是应用最广、最优越的用药途径。

3.6.5 静脉PCA(PCIA)PCIA主要适用于非脊神经分布区的疼痛治疗，主要应用阿片类药物，也可联合应用辅助药如氟哌啶等。PCIA起效快、效果可靠。但药物作用的选择性不强，对全身的影响较大，并发症率较高，一般仅适用于癌痛的临终末期治疗。

3.6.6 皮下PCA(PCSA)PCSA主要适用于硬膜外腔和静脉穿刺有限制的疼痛病人，特别适用于在家长期治疗疼痛的病人（如癌痛、慢性疼痛）。穿刺操作简单，万一感染容易及时早期发现，早期处理，用药也以吗啡最多；常见的并发症有穿刺部位肿胀、疼痛，更换穿刺部位即可解决。

3.6.7 PCA参数的设置 使用PCA前要对PCA的各项参数及其意义有清楚了解，学会恰当的选择和设置。不同的PCA仪其参数略有不同，应加以注意。

3.6.8 负荷剂量(Loading dose, Bolus)是指PCA开始第一次的用药量，旨在迅速达到止痛所需的血药浓度，缩短起效时间，使病人及时达到无痛状态。负荷量的设置需根据病人的全身状况、引起疼痛的病变和疼痛程度、PCA途径、所用药物及浓度、对试验量的反应来综合确定。

3.6.9 PCA剂量或病人单次自控剂量(PCA dose)是指PCA开始后，如果病人疼痛仍未能缓解或疼痛又再次出现时，通过病人自己按钮给入一次性剂量的给药方式。由于病人的痛阈不同，对镇痛药的敏感度也不同，因此PCA宜从小剂量给药开始，探索维持最低有效血浆浓度的PCA剂量，避免PCA剂量过大，容易造成血药浓度骤升而引起并发症；若PCA剂量过小，将会增加用药次数，且镇痛效果也不好。因此，要根据病人的按压次数与实际进药次数和剂量的比例关系，调整PCA剂量，增减幅度一般不超过30%。

3.6.10 锁定时间(bolus lockout, set delay)指两次PCA剂量用药有效的间隔时间。在间隔时间内病人按钮，将无药物输出，故无效。这是安全措施，可防止病人重复按钮用药造成过量中毒。锁定时间的长短需根据不同药物的起效速度及不同PCA途径而定。PCA剂量的大小，决定达到足够止痛深度的时间。一般讲，局麻药的锁定时间短于吗啡；静脉途径者短于硬膜外途径；起效迅速的药物短于起效缓慢的药物。PCA剂量越小，锁定时间可越短。因此，应根据不同条件设定最佳的PCA锁定间隔时间。

3.6.11 单位时间最大限制量(1h limit, 4h limit)单位时间最大限制量分1 h限制量或4 h限制量，是PCA装置的另一安全措施，目的在于防止用药过量，如国外静脉PCA，吗啡最大剂量为30 mg/4 h，哌替啶300 mg/4 h。但病人对各种药物的需求剂量范围很大。有人报道，吗啡单位时间最大限制剂量的范围从0.4 mg/h 到5.25 mg/h；芬太尼从0.15 mg/h到1.8 mg/h不等。因此，设定PCA的单位时间最大限制量应做到因人而异，因病而异。

3.6.12 续注药速率或背景输注(basal rate, set rate)严格讲，这是PCA以外的另一种给药方式，目的为维持稳定的血药浓度，减少病人按钮次数。在持续注药基础上，病人根据需要可自行追加给药，这具有一定的合理性和安全性。 对于背景输注设置目前尚不一致。有人认为背景输注能维持稳定的血药浓度，减少PCA需求量，改善镇痛效果，有利于睡眠。也有人认为背景输注并不能减少PCA用量，经背景输注加PCA方式，与单纯PCA方式比较，其PCA给药次数并无明显差异，相反背景输注容易引起过量，对睡眠状态的病人特别要警惕出现呼吸抑制并发症。新近的研究表明，采用适当剂量的背景输注，可使血药浓度容易维持在最低有效范围 ，并无用药过量的危险。笔者的经验，晚期癌痛病人硬膜外PCA背景输注开始可选用0.01%吗啡溶液 0.5 ml/h，根据镇痛的满意程度再进行适当调整。

3.6.13 与PCA用药有关的副作用及其防治

3.6.13.1 恶心、呕吐发生率很高，主要由阿片类药引起，重者可使PCA难以继续。可采用小剂量氟哌啶或枢复宁进行预防，可列为常规用药，恶心、呕吐率降低，反应程度减轻。

3.6.13.2 尿潴留较多见，好发于老年男性病人,除由阿片类药引起外，腰骶部硬膜外局麻药也可引起。尿潴留时可采用局部按摩、针灸处理 ，必要时导尿，注意预防感染。老年病人硬膜外PCA局麻药时，浓度不可过高。

3.5.3 皮肤瘙痒较多见，主要由吗啡引起，其发生属剂量依赖型，即剂量越大，发生率越高。轻度瘙痒者可用抗组胺药治疗；重者需减量或停药，或更换其它镇痛药物。

3.6.13.4 下肢无力，活动受限由腰段PCA局麻药引起。实验动物表明，椎管内布比卡因能显著增强小剂量吗啡的镇痛作用，延长其镇痛时间，因此在硬膜外PCA时，一般均复合应用局麻药布比卡因，常用浓度为0.125%～0.25%。另有实验报告认为长期应用局麻药可引起严重致命性的神经毒，与剂量和持续时间有关。但多数动物毒性实验和人体尸检报告，临床上小剂量布比卡因鞘内长期应用证实是安全的。尽管如此，硬膜外PCA局麻药时，应重视试验量的反应，避免特异敏感者，长期应用者应特别注意观察神经毒反应。

3.6.13.5 呼吸抑制多由阿片类药引起，不论何种PCA途径均可能发生，特别易在背景输注剂量较大者的晚间睡眠时发生，表现特点是呼吸频率降低。局麻药引起的呼吸抑制，主要表现为潮气量减少，呼吸表浅。为避免呼吸抑制，重点应在于预防，注意个体差异性，设定恰当的PCA参数 ，尤其是背景输注剂量应要从小剂量开始，调整剂量的增幅范围以30%左右为宜。一旦发生呼吸抑制，立即终止阿片类药，吸氧，并用纳络酮对抗。但应注意，经纳络酮对抗后，副作用可消失，同时疼痛会明显加重，处理上有一定的困难。因此，重点在于预防。

3.6.13.6 与PCA装置有关的副作用PCA仪器如发生机械性故障，或使用不当，可引起副作用，如纽失灵、电源中断、注药泵破裂等。一般PCA机械泵均设有报警装置，遇管道扭曲或管道内有气泡时，PCA泵会即时发出警报，同时输注自动停止。待排除故障后，输注又可重新启动。此外，错误的PCA设置也会导致意外事故。因此，PCA的技术操作要求正确，同时要求操作者工作责任心，认真反复核对各项参数、计算、设置，以及所选用的药物及剂量，仔细观察PCA仪器的工作状态、电脑程序系统和管道连接顺序，密切观察病人的反应，及时调整不合适的参数，迅速排除故障，并加强对PCA的应用研究。

3.7 透皮镇痛(transdermal therapeutic system, TTS)

　　长期、正确口服应用阿片类药，是治疗癌痛的有效方法，也是WHO推荐的首选方法。但有相当一部分病人因严重恶心、呕吐及胃肠道疾病而不能口服用药，因此必须采用其它给药途径。据调查，晚期癌痛病人应用阿片类药，往往需要采用不同的(至少两种)给药途径。透皮给药是一种简单便利的持续给药方法。与口服给药途径相比，TTS作用时间长，可避免肝脏的首过效应，生物利用度高，毒副作用小，尤其是血药浓度稳定，不易引起呼吸抑制以及欣快或成瘾；与胃肠外给药途径相比，TTS属无创性，无需设备，费用较低，在家中或医院中使用，无须医护人员监护，容易被病人接受。

3.7.2 并不是所有的药物都可做成透皮制剂。透皮给药系统本身对药物也有严格要求。芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和无局部刺激的理化特性，使芬太尼成为透 皮贴剂的理想选择，它是目前唯一的阿片类透皮贴剂。 芬太尼透皮贴剂(durogesic多瑞吉)具有5层结构：背膜、药物存储器、限速膜、粘附层和保护层。揭掉保护层将粘附层贴于皮肤表面，允许药物自由通过；限速膜决定着芬太尼向皮肤渗透的速率；药物存储器储存供72 h持续释放的芬太尼；背膜的作用主要是防止芬太尼的无效释放。芬太尼的释放量与TTS的表面积呈正比，多瑞吉有4种规格，即10、20、 30和40 cm2，能提供4种不同的释放速度，分别为25、50、75和100 μg/h，首次使用100 μg后12～24 h，血清芬太尼浓度达到相对稳态，24～72 h维持在血清峰浓度，可保证镇痛的基本要求。72 h更换1次贴剂，可使血药浓度保持相对恒定。

3.8 需长期肠道外途径给予镇痛药治疗的晚期癌痛病人，芬太尼透皮贴剂可提供简便有效的方法，可避免频繁用药，保证睡眠，尤其适用于恶心、呕吐或不能吞咽的患者。但也有一定的缺陷，起效较慢，在到达稳态血药浓度之前，往往需加用其他镇痛剂， 缺乏给药剂量的可调控性，在停止给药后，芬太尼的消除半衰期较长，因此，如因副作用而停药者，需延长监护和处理时间，特别对于年老、体弱和恶液质的病人尤应注意。由于芬太尼通过肝肾代谢，对肝肾功能不全的病人应谨慎使用。总之，多瑞吉是一种无创、使用方便的长效镇痛药物，对于疼痛原因比较单一、疼痛程度波动较小的持续疼痛病人最为适宜。

       癌痛仅仅是一种严重的症状，其基本的治疗原则应该是标本兼治，即治疗癌痛为治标，治疗癌肿为治本，治标为治本提供最佳条件，二者互补才能起到更好的治疗效果。

       在癌痛治疗的各种手段中，药物治疗是最基本、最有效、最常用的方法。尤其早期轻度的癌痛患者应采用药物治疗。因为药物治疗具有有效、作用迅速、风险小、费用合理等优点。基本原则是依照具体情况制定个体治疗方案。在选择药物治疗疼痛症状或其他症状之前，要确定引起疼痛的特定原因、评估疼痛的强度和性质，然后再选择用药。止痛应从最简单的剂量方案和无创伤的治疗手段开始，并密切观察治疗效果。

3.9 神经破坏性治疗 

　　神经破坏性治疗分为手术破坏和化学破坏两类。神经化学性破坏：可分为神经干(下颌神经、肋间神经)破坏、神经节(半月神经节)破坏，神经丛(腹腔神经丛)破坏，以及椎管内(感觉神经根)破坏三类。为癌痛治疗，以椎管内破坏的应用最多。 神经破坏药注入椎管，选择性阻断感觉神经传导，可获得较长时间甚或永久性的止痛效果。

3.9.1 Woodbridge和Maher分别于1929年和1935年首先将无水乙醇和酚注入椎管治疗癌痛，获得满意效果，此后得到广泛采用。 癌痛不论来自原发还是转移，只要是在脊神经分布区域内的局限而固定部位的疼痛，无椎管穿刺禁忌症者，都可施行椎管内破坏治疗。常用的神经破坏药为无水乙醇和酚。无水乙醇能使神经细胞和神经纤维脱水，继而变性坏死。高浓度乙醇(95%以上)可使所有的神经纤维(感觉神经、运动神经和交感神经)变性坏死。将无水乙醇注入蛛网膜下腔、脊髓后根出现脱髓鞘和变性，脑脊液压力升高，蛋白含量和白细胞增多。酚对神经细胞和神经纤维的主要作用是使蛋白、组织变性坏死，注入蛛网膜下腔，即使1%的浓度也可使所有的神经纤维(包括有髓鞘和无髓鞘纤维)变性，但不损伤脊髓，脑脊液也无改变。苯酚的作用部位主要在神经根，而不在神经节或脊髓，但浓度过高可能出现大面积神经根变性甚或累及脊髓。椎管内神经破坏药物的注射操作，必须在可调节的手术台上进行，穿刺体位因根据破坏药比重的不同而异。无水乙醇比重为0.789。酚在临床上常用其甘油制剂，即5%～15%酚甘油，5%～7%的酚甘油，比重为1.086,7.5%～10%的酚甘油比重为1.25。穿刺点应选在支配疼痛部位相应脊神经根的中点。从体表不能确定穿刺点时，可借助X光片进行定位。注入酚甘油时应取半仰卧45°体位；注入无水乙醇时应取半俯卧45℃体位，以使破坏药集中于支配疼痛部位的脊神经后根(感觉根)上，注药后应保持原体位40～60 min。 穿刺前应常规开放静脉通路，连接心电、血压监测仪器，备好急救药品以及氧气、喉镜、气管导管等急救物品。

3.9.2  根据疼痛部位和侧别，选用正中入路或侧隐窝入路。穿刺针入蛛网膜下腔见脑脊液外流后，堵住针尾，调整手术台面至预定位置后，缓慢注入破坏药，以减少对脑脊液外流的干扰和避免扩散范围过广。酚甘油的粘度较大，应避免用过细的穿刺针，采用1 ml 注射器可缓解部分注药阻力，也便于精确计量。注射无水乙醇时，可沿阻滞区域出现严重的烧灼痛，有时可使病人难于保持应有的体位。酚甘油引起的疼痛稍轻，仅持续数秒后逐渐减弱。注药疼痛应事先向病人交待清楚，以免引起恐惧、扭动体位而生意外。如需较大的阻滞范围，必须选择多点穿刺、分别注药，绝不能企图只在一个穿刺点以增加注药容量来达到扩大阻滞范围的目的，这样只能增加严重并发症的发生率和危险性。一般一个穿刺间隙的注药容量，酚甘油为0.6 ml, 无水乙醇为0.3～0.5 ml。拔针前为避免残留于针腔内的破坏药液对周围组织的破坏，可先注入少量局麻药或生理盐水，然后再将穿刺针拔出。拔针后必须保持原体位，同时严密观察病人生命体征变化。

3.9.3  神经破坏药也可用于硬膜外腔进行选择性阻滞，但选择性破坏的效果不如蛛网膜下腔破坏者确切可靠，后者起效迅速，可控性好，故硬膜外腔破坏现已少用。

3.9.4 椎管内注入神经破坏药是治疗癌痛的一种有效方法,操作比较简单，不需特殊仪器设备，可重复注药，止痛时间长，并发症较少。但属侵入性治疗，且神经破坏的选择性不强，其破坏程度取决于所用浓度和剂量以及病人的病理生理情况，即使操作熟练的医生也难以完全避免并发症的发生。因此,在操作前必须向病人及其家属讲明，充分了解可能发生各种并发症的严重程度，以期获得预期的危险/受益率。

3.9.5 椎管内神经破坏的并发症①尿潴留和大便失禁：Lifshitz报道90例妇科肿瘤病人用10%酚甘油1 ml蛛网膜下腔注入，大小便失禁占71%，但为时很短，一般持续1～2天，个别持续1周或更长。必要时安置导尿管，使用抗菌素；②头痛：蛛网膜下腔注射的头痛发生率为1%～3%。与脑脊液外漏、颅内压降低有关。穿刺后保持体位固定阻滞平面后，仍需平卧24 h，避免过早下床活动，必要时给予静脉输液；③恶心、呕吐：与药物刺激、血压降低以及病人体质有关。注药速度应缓慢，注药后适当加快输液，必要时给以小剂量血管活性药物；④肢体运动功能障碍：系神经破坏药同时破坏运动神经所致，尤其容易发生在颈、腰膨大处。在治疗躯干部位疼痛时，注意穿刺点的选择和合适的体位，尽量减少神经破坏剂的用量，采取小量、分点破坏的原则，可望避免发生；⑤脊髓和神经损伤：主要系穿刺损伤、破坏药渗入神经膜内所致，也可因脊髓动脉损伤，影响脊髓供血而继发引起，甚至可出现脊髓横断症状。因此，应操作轻柔、细心，进针不过深；⑥乙醇性神经炎：系感觉神经不完全性破坏所致，表现为烧灼样疼痛，可能与拔针时破坏药液漏入周围神经组织有关；⑦假性脑(脊)膜炎：表现为治疗后3～4天时出现头痛，颈强直等颅内压升高症状，一般程度较轻，可对症处理；⑧呼吸循环抑制：可在注药后即刻发生，应做好急救准备和处理。

（一）、椎管内和脑室内注药

       椎管内注药是国内目前用于肿瘤疼痛治疗的主要方法之一,包括硬膜外腔注药和蛛网膜下腔或脑室内注药,效果确切,技术要求高,但由于成本较低,目前国内使用较多。临床上必须重视无菌技术、规范化操作和疼痛护理，防止出现并发症。最好由麻醉科、疼痛科的专科医师实施操作，以策安全。

1.硬膜外腔注药

       硬膜外腔注药又可分为单次注药和置管连续注药,适用四肢和躯干部位的疼痛治疗, 可供使用的药物种类较多,相对较安全,有条件的医院可以开展。

2.骶管腔注药

       骶管腔注药适用于会阴部和肛门及骶尾部疼痛,一般均为单次注药,较为安全。

3.蛛网膜下腔注药

       蛛网膜下腔注药的种类分为麻醉性镇痛药和神经毁损药,也适用于四肢和躯干部位的疼痛治疗，技术掌握准确则效果确切，但副作用也十分明显，要注意选择适应症。

4.脑室内注药

       脑室内注药用量小,作用确切,适用于顽痛症的治疗,但副作用同样明显,临床管理困难。

（二）神经阻滞(断)技术

       神经阻滞或阻断技术包括神经干、神经丛、神经节和神经根注药等多部位治疗方法,也是最常用和较实用的方法,定位和操作技术要求高,特殊病人需要借助X线介入治疗技术，见效快并且相对安全可靠。最好由有经验的专科医师实施操作，以策安全。

1.神经干、根阻断

       适用于局限性疼痛或转移性疼痛,如躯干、胸壁局部肿瘤转移痛, 可根据具体情况行神经干或神经根阻断等。如脊神经根注药适用于脊柱旁或脊柱本身局部或小的转移灶痛,也适用于疼痛范围局限于1-2个节段的疼痛及病人情况太差不适合于椎管内注药治疗时。

2.神经丛阻断

       适用于当肿瘤侵犯神经丛区域或神经丛本身时而产生疼痛的病人可以进行神经丛阻断。

3.交感神经阻断

       适用于支配区域内的疼痛治疗以及某些同时伴有交感神经张力过高的情况时,如星状神经节阻断对于头颈及上肢疼痛效果较好, 胸交感神经节适用于胸和上腹部痛,太阳丛适用于腹部脏器疼痛,腰交感神经节适用于下肢疼痛,伴有神经和血管功能障碍时效果更佳。

4癌痛治疗的进展

4.1止痛观念的根本转变，2000年悉尼会议提出疼痛态为人类的第五大生命特征。疼痛、体温、脉搏、呼吸和血压为五大特征。患者有权要求自己无痛，医生有责任使患者无痛，这是患者应当享有的基本人权。政府有责任为癌痛治疗提供法律支持及药品保障。强调以个人意志战胜病痛的观念，是医务人员在观念上的落后。

4.2对癌痛评估及止痛药滴定是一个过程

       癌痛患者的疼痛程度，随病情及治疗而时常变化，医生应及时评估患者疼痛程度并不断调整止痛药的剂量，切不可在一次评估及用药后就撒手不管。应区分癌痛与患者的心理痛苦是两回事，止痛药只能控制疼痛，不应为了治疗患者心理痛苦（抑郁、焦虑等）无限制的增加止痛药的剂量，对心理痛苦应针对具体情况进行处理。

4.3 重视第1周的剂量滴定

       不同癌痛病人所需要的阿片类药物的个体差异很大，要争取在较短的时间（不超过一周，愈短愈好）内滴定（调整）适当止痛的剂量。欧美推荐以4小时一次即释吗啡做剂量滴定方式。以即释与控制吗啡分别滴定，达疼痛缓解时间分别为3天及7天，而疗效无区别。少数病人在剂量滴定后，每单位时间（12或72小时）按此剂量应用即可满意地控制疼痛，多数病人