经颅磁刺激与睡眠障碍

 陈璇  邓艳春  （综述）

经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation , TMS）是一种神经刺激和神经调节电生理技术。1985年，Barker[1]首次在IFCN伦敦大会上演示了其通过单个高压电、短电磁脉冲来达到刺激脑、脊髓根和外周神经的作用。其原理是应用电磁场在大脑中产生感应电场，从而影响脑内代谢和神经电活动。由于其无痛苦、非侵入、定位准确及安全性高等优点，很快被用于一些神经系统疾病的诊断及治疗。近年来，TMS被大量报道用于治疗各种原因引起的睡眠障碍，包括原发性失眠、抑郁症伴发失眠、精神分裂合并失眠、帕金森合并失眠、阿尔兹海默症合并失眠、癫痫伴发失眠等，实验数据基本都得到了一些有效的结果。相对于药物治疗的各种副作用以及随之而来的药物依赖性，TMS的优点愈加突出。本文将近年来TMS对各种睡眠障碍的治疗作用进行综述，希望能对睡眠障碍的临床治疗起到一定的提示作用。空军军医大学西京医院神经内科邓艳春

1．TMS

1.1发展史   从1831年 Faraday[2]发现电磁感应定律到1896年D＇Ari -sonval[2]利用磁刺激的方式刺激视网膜产生光幻视现象，TMS技术开始应用于神经系统。其后越来越多的研究者在利用磁刺激器刺激外周神经后，记录到肌诱发电位。一直到1985年，Barker[1]及其合作者研发了第一台现代TMS仪器，并将其放置于正常人大脑运动区的头皮上，首次观察到了肌肉的抽动，同时用表面电极在小指外展肌上记录到了运动诱发电位（motor evorked potential，MEP），这是磁刺激技术首次在人体上实现的大脑皮质中枢神经刺激。其后，人们开始应用单频刺激（single pulse TMS，sTMS）或配对刺激（paired pulse TMS，ppTMS）尝试于不同的神经系统疾病，如抑郁症及神经官能症，取得一些效果。而现在普遍使用的是重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）。　　

1.2基本原理   TMS通过在头部放置刺激线圈，同时线圈中通过较大的脉冲电流，从而使头部产生刺激电场。当感生电流超过神经组织的兴奋阈值时，刺激局部大脑神经细胞去极化引起兴奋或抑制，再产生一系列生理、生化改变。磁场可通过颅骨，且单极就可以产生，并且能量局限，可使源于TMS的电流精确定位在皮质某处。

1.3生物学机制   TMS与rTMS均应用脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感应电流，使神经细胞去极化，并产生诱发电位。但rTMS在神经元不应期也进行刺激，兴奋更多水平走向的联结神经元，产生兴奋性突触后电位的总和可以使皮质的兴奋抑制联系失去平衡。此外，rTMS还影响脑内多种神经递质如多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸、NMDA及其受体功能，这些可能是rTMS调节脑功能状态的机制之一。Keck等[3]观察大鼠前额叶皮质接受TMS刺激后的生理变化，推测刺激改变前额叶皮质与黑质和被盖腹侧的神经联络，使海马多巴胺能神经元轴突末梢腺体活性增强，引起海马多巴胺释放增多。Sibon等[4]利用11C正电子发射断层扫描（PET）技术，报告了高频rTMS刺激前额背外侧可以诱导同侧尾状核内多巴胺的释放。而Shaul, U等[5]发现连续数日低频rTMS刺激可以引起鼠脑额叶5-HT2受体表达下调、突触前5-HT受体对5-HT敏感性降低。TMS还会对局部脑血流产生影响。Bohning等[6]用PET、fMRI等功能性脑影像技术观察到，TMS不仅影响直接受到刺激的大脑皮质局部兴奋性和血流，而且对深部组织如基底节、纹状体、海马、丘脑、小脑及边缘叶等也有作用。刺激额叶可以引起双侧扣带回和眶额皮质的脑灌注改变。

2．睡眠障碍

2.1定义   睡眠障碍是一种病态睡眠模式。严重时可干扰到人正常的生理、心理、社会和情感功能。通常运用多导睡眠图和活动检测仪来测试与评价睡眠障碍。

2.2分类   睡眠障碍大致分为失眠、昼夜节律睡眠障碍和其他障碍（由其它基础疾病、心理条件或药物引起）。常见的睡眠障碍包括失眠障碍、过度嗜睡障碍(在不恰当的时间过度困倦)、发作性睡病、与呼吸相关的睡眠障碍(阻塞性睡眠呼吸暂停低通气、中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠相关的通气不足)、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异常睡眠（梦魇障碍、不安腿综合征）、以及物质/药物所致睡眠障碍。

2.3睡眠障碍的评估量表   睡眠障碍相关的评估量表是患者与临床医师对于睡眠问题进行的主观评定。临床上结合患者的症状特点、有关量表的评估和多导睡眠图检查结果进行综合分析，通常能够对于许多类型睡眠障碍作出比较准确的诊断和分类。进行有关量表的评估，能够获得睡眠障碍的量化依据，有助于分析睡眠紊乱的程度和评价治疗效果。临床常见的睡眠障碍评估量表包括：阿森斯失眠量表（Athens insomnia scale，AIS），匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI），爱泼沃斯思睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS），状态-特质焦虑问卷（state-trait anxiety inventory，STAI），焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS），抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）。

2.4常规治疗   睡眠障碍的治疗方法一般包括药物治疗与非药物治疗。用于治疗睡眠障碍的药物有镇静催眠药（包括巴比妥类、苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类）、抗抑郁药、抗组胺药和中药。非药物治疗包括：睡眠卫生教育：睡眠环境、昼夜节奏的维持、增强晚间的睡眠欲望等；认知治疗；行为治疗：睡眠限制疗法、放松治疗等；时相治疗；光照治疗及褪黑素治疗。

3．TMS在各种睡眠障碍治疗中的应用

3.1TMS对慢性失眠症的治疗   Jiang等[7]通过实验评估了重复经颅磁刺激(rTMS)治疗慢性原发性失眠患者的有效性。他们将120名慢性原发性失眠患者随机分配到3组 (n = 40)，分别进行 rTMS、药物及心理疗法治疗2周。其后，通过多导睡眠图参数、匹兹堡睡眠质量指数、血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、T3、T4数值的变化对其疗效进行评估。与药物和心理疗法治疗组相比， rTMS更显著改善睡眠结构(p < 0.05)，降低了身体的觉醒水平，且在其后的3个月复发随诊观察中表现出更好的长期治疗效果。

3.2TMS对精神分裂症伴发睡眠障碍的治疗   袁宁等[8]对5例存在顽固性幻听及失眠的精神分裂症患者进行予连续2周的 rTMS 治疗，治疗期间维持原有抗精神病药种类及剂量不变。其后以SAPS中幻听评分和匹兹堡睡眠质量指数评定疗效，rTMS 干预后5名被试有4例幻听评分减少2分以上，睡眠质量评分减分率≥25% ( 无效的1 例病史在10 年以上) ，除1例患者治疗后出现轻度头痛外，余无不适主诉。rTMS 对病程10年内的精神分裂症患者的顽固性幻听及失眠症状可能安全有效，可作为一种辅助治疗手段。

3.3 TMS对帕金森伴发睡眠障碍的治疗   Van Dijk, K.D等[9]对13名帕金森（PD）患者顶叶皮层进行5HZ的rTMS治疗，其结果为可以减轻患者睡眠的片段化症状, 减少夜间觉醒时间, 但没有改善患者的运动症状和情绪。而Arias, P等[10]采用随机、双盲、安慰剂对照方法， 将18名帕金森患者分为2组，1组使用1 Hz 低频rTMS 刺激, 另1组采用假刺激，10天后通过活动检测仪、帕金森病睡眠量表(PDS)、汉密尔顿抑郁量表（HAMD)和统一帕金森病评定量表(UPDRS) 进行评估。与假刺激组比较, 并未发现其对帕金森患者失眠症状的治疗作

用。研究结果有差异，可能与样本量、刺激参数与是否联合药物等多种因素相关。应用经颅磁刺激治疗帕金森伴睡眠障碍的疗效评判还需更多临床数据上的支持。

3.4  TMS对抑郁症伴发睡眠障碍的治疗   邓娟等[11]将60例抑郁症患者分为rTMS治疗合用艾司西酞普兰组和单用艾司西酞普兰组，4周后运用汉密顿抑郁量表（HAMD-17）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）进行评定，两组患者治疗后PSQI评分均低于治疗前(p < 0.05)；且研究结束时rTMS治疗合用艾司西酞普兰组PSQI评分要低于单用艾司西酞普兰组(p < 0.05)；重复经颅磁刺激合用抗抑郁药物治疗抑郁症有较好的疗效，且更能改善患者的主观睡眠质量。

3.5TMS对阿尔兹海默病伴发睡眠障碍的治疗   李沫等[12]收集了伴有睡眠障碍的阿尔兹海默病患者62例，随机分为对照组和研究组，对照组根据病情采用个体化药物治疗，研究组在对照组治疗方案基础上增加超低频TMS治疗。治疗２周后采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）对睡眠障碍严重程度进行评估，2组PSQI总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍６个因子分均有显著下降(p < 0.05)；治疗后研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(p < 0.05)；除１例治疗时出现头痛外，余无不适主诉。超低频ＴＭＳ联合药物治疗效果优于单纯药物治疗，可更为显著地改善ＡＤ患者的睡眠质量和延长睡眠时间。

3.6 TMS对癫痫伴发睡眠障碍的治疗   Sanchez-Escandon, O[13]等收集14名诊断为局灶性癫痫伴发睡眠障碍的成年男性，在左乙拉西坦药物治疗的基础上，使用低频重复TMS治疗10天后，使用多导睡眠检测（PSG）及癫痫患者生活质量量表(QOLIE-31)进行评估，TMS显著提高了睡眠效率（增加了总睡眠时间、减少入睡前等待的时间和睡眠中醒来的次数）。此外，在睡眠中发作放电的数量也显著下降。QOLIE-31数值以及患者自我感觉的生活质量也得到极大的改善。但是实验缺乏假刺激对照组，说服力度欠佳。

4、前景与展望

近年来，随着TMS更加广泛的应用，其在睡眠障碍中的治疗作用也开始受到更多的关注。随着病例数的累积，其疗效得到越来越多的肯定，特别是其无痛苦、非侵入、定位准确及安全性高的优点，以及其相对于药物治疗的各种副作用以及随之而来的药物依赖性，使得TMS的优势更加突出。但是，现有的文献资料更多地是将其作为药物治疗基础上的辅助治疗方式，关于单独使用TMS达到肯定疗效的临床数据资料还略显不足，还需要临床医务工作者更多地收集病例，得出更加有力的数据来支撑，让更多存在睡眠问题的患者能够在TMS技术上得到更大的获益。

References:

[1].Barker, A.T., R. Jalinous and I.L. Freeston, Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet, 1985. 1(8437): p. 1106-7.

[2].Marcolin MA, Padberg F. Transcranial Brain Stimulation for Treatment of Psychiatric Disorders. 1st ed. Kaschka WP, Gattaz WF, editors. Switzerland: S. Karger; 2007. p230.

[3].Keck, M.E., et al., Acute transcranial magnetic stimulation of frontal brain regions selectively modulates the release of vasopressin, biogenic amines and amino acids in the rat  brain. Eur J Neurosci, 2000. 12(10): p. 3713-20.

[4].Sibon, I., et al., Acute prefrontal cortex TMS in healthy volunteers: effects on brain 11C-alphaMtrp trapping. Neuroimage, 2007. 34(4): p. 1658-64.

[5].Shaul, U., et al., Modulation of frequency and duration of repetitive magnetic stimulation affects catecholamine levels and tyrosine hydroxylase activity in human neuroblastoma cells: implication for the antidepressant effect of rTMS. Int J Neuropsychopharmacol, 2003. 6(3): p. 233-41.

[6].Bohning, D.E., et al., BOLD-fMRI response vs. transcranial magnetic stimulation (TMS) pulse-train length: testing for linearity. J Magn Reson Imaging, 2003. 17(3): p. 279-90.

[7] Jiang, C.G., et al., Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with chronic primary insomnia. Cell Biochem Biophys, 2013. 67(1): p. 169-73.

[8] 袁宁, 陈晓岗与刘学军, 低频重复经颅磁刺激治疗精神分裂伴顽固性幻听及失眠的疗效及安全性分析(附五例报告并文献复习). 国际精神病学杂志, 2015(03): 第31-33页.

[9] van Dijk, K.D., et al., Beneficial effect of transcranial magnetic stimulation on sleep in Parkinson's disease. Mov Disord, 2009. 24(6): p. 878-84.

[10] Arias, P., et al., Double-blind, randomized, placebo controlled trial on the effect of 10 days low-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson's disease. Sleep Med, 2010. 11(8): p. 759-65.

[11] 邓娟等, 重复经颅磁刺激对抑郁症的疗效及主观睡眠质量的影响. 临床医学工程, 2014(07): 第809-811页.

[12] 李沫等, 超低频经颅磁刺激联合药物治疗阿尔茨海默病患者伴发睡眠障碍的疗效观察. 贵州医药, 2016(03): 第274-276页.

[13] Sanchez-Escandon, O., et al., Effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on sleep pattern and quality of life in patients with focal epilepsy. Sleep Med, 2016. 20: p. 37-40.