Circulation: 解决糖尿病的心血管风险

在近期《循环》（Circulation）杂志中，Sattar 等分析了瑞典国家糖尿病登记系统 (Swedish National diabetes Register) 中几乎等于 680,000 例糖尿病患者和几乎等于 260 万年龄、性别和地区匹配的对照，以研究过去 20 年间糖尿病患者中多种心血管结局 (即冠心病、心肌梗死、脑血管疾病 和心衰 [HF])的发生率模式。

2001—2019 年，糖尿病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件发生率持续下降。急性心肌梗死的发病率 (每万人年) 从 74 例下降到 41 例，冠心病从 205 例下降到 80 例，脑血管病从 84 例下降到 46 例。

第一作者 Naveed Sattar 等来自英国心脏基金会格拉斯哥心血管研究中心心血管和医学科学研究所（Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, British Heart Foundation Glasgow Cardiovascular Research Centre）；通讯作者 Aidin Rawshani 来自瑞典哥德堡大学医学研究所（Institute of Medicine, University of Gothenburg）。

瑞典哥德堡大学医学研究所

这些 ASCVD 趋势与糖尿病患者的 HF 趋势形成对比。在 1999—2013 年 HF 发生率下降之后，糖尿病患者的 HF 发病率在过去 5 年随访期间趋于平稳。

此外，当将时间段作为暴露进行建模时，在糖尿病患者和匹配对照人群中，急性心肌梗死、冠心病和脑血管疾病的风险随时间推移而降低。相比之下，虽然对照组的 HF 风险随时间推移略有降低，但糖尿病患者的 HF 风险却有一段时间的增加。

这项研究凸显出糖尿病心血管疾病的主要表型发生了实质性转变，如果目前的趋势持续下去，HF 将成为糖尿病最常见的心血管并发症。

目前 Sattar 等的研究进一步强调了多因素危险因素控制对糖尿病心血管结局的重要性。达到糖化血红蛋白、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和估计肾小球滤过率目标水平且不吸烟者的 ASCVD 风险较低，其风险与未患糖尿病的对照组相当，甚至更低。

Sattar 等人描述的良好的 ASCVD 趋势与过去 20 年在糖尿病患者中观察到的几种心血管代谢危险因素控制的显著改善密切相关。在此期间，来自米国的数据表明，达到血脂控制的成人糖尿病患者比例从 25% 上升至 56%，血压控制从 39% 上升至 48%，两者均与药物治疗的使用增加相关。

公共卫生运动和政策变化已经大大降低了吸烟率。Sattar 等发现，在一系列协变量中，除糖化血红蛋白水平和糖尿病病程外，低密度脂蛋白胆固醇水平、血压和吸烟对冠状动脉和脑血管事件的相对变量重要性最大。

因此，这项分析提供了令人信服的证据表明，通过改善对这些传统危险因素的集体控制，正在成功降低糖尿病患者的 ASCVD 发病率。

相比之下，这项分析还表明，在所有 5 个主要危险因素 (糖化血红蛋白水平、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇水平、吸烟和估计肾小球滤过率) 均达到目标水平的糖尿病患者，HF 的风险仍比未患糖尿病的对照患者高 50%。产生这一差异的原因是将糖尿病和相关合并症与 ASCVD 和 HF 结局联系起来的病理生理学途径不同。

几个危险因素 (包括糖化血红蛋白水平、血压和估计肾小球滤过率) 在 ASCVD 和 HF 事件方面具有相似的风险梯度。然而，与对冠状动脉和脑血管事件的观察相比，胆固醇指标、血压和吸烟对 HF 的相对变量重要性均显著较低。

最值得注意的是，较高的体质指数（body mass index）与 HF 具有独特且陡峭的风险关联，而在其他心血管结局中未观察到这一关联。在糖尿病患者中，仅体质指数就占 HF 超额危险度的 30%。这一发现与已知的肥胖和HF之间的强大独立关联，以及肥胖和糖尿病与HF发病率之间的协同关联相一致。

糖尿病和肥胖之间复杂的相互作用包括晚期糖基化终末产物的形成、炎症通路的激活和氧化应激的增加，从而导致心脏纤维化、肥大和心肌功能受损，通常称为糖尿病心肌病。

因此，近年来观察到的 HF 发病率平台期可能反映了历史上较高的人群肥胖率所产生的影响。在一项重要的敏感性分析中，当将体质指数添加到多因素危险因素控制分析中时，糖尿病患者不再有 HF 的超额危险度。

这凸显了除解决其他传统危险因素外，解决肥胖对于全面解决糖尿病患者的心力衰竭风险至关重要。

主要的医疗机构强调多因素方法减少糖尿病心血管并发症的重要性，策略包括血糖控制、血压控制、血脂控制，以及使用对心血管和肾脏有益的糖尿病药物。

根据干预性试验，调整生活方式并根据需要给予其他靶向药物治疗以达到危险因素控制是最佳方法。然而，最近的一项分析表明，只有 22% 的成人糖尿病患者控制了所有三种主要心血管代谢危险因素。

实现加强多因素危险因素控制的一个关键障碍是健康的不利社会决定因素，这些因素影响糖尿病的发生、最佳自我护理的可能性以及糖尿病的心血管和其他并发症的风险。因此，解决健康的社会决定因素是优化糖尿病管理的关键。

然而，即使在优化血糖控制、血压、胆固醇水平和吸烟状态后，HF 风险的显著增加仍将持续，主要是由于过度肥胖的影响。90% 的成人糖尿病患者存在超重和肥胖，因此应用既定的策略来改善体重管理，包括支持改变生活方式，并在需要时采用药物治疗和减重手术等辅助治疗，对于改变目前糖尿病患者 HF的轨迹至关重要。

这项分析有一些重要的局限性。对照组未测定心血管危险因素，而且这些人的心血管代谢风险特征可能存在显著异质性。此外，研究者无法解释对照组在基线后发生糖尿病的情况。这些未解决的危险因素可能影响了对照组的心血管疾病事件发生率，尤其是在基线时体重超标和胰岛素抵抗较大的人群中，这些人在随访期间更有可能发生糖尿病。

这项分析评估了一个瑞典队列中各种心血管结局的趋势，该队列的肥胖负担远低于米国 (17% vs . 43%)。随着肥胖和糖尿病患者的患病率增加，糖尿病患者 HF 发生率的不利趋势在米国可能更加显著。

到 2045 年，糖尿病患病率预计将增长16%，影响全球 7.83 亿人。心血管疾病仍然是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，通常比非糖尿病患者出现得更早，且更严重。

糖尿病会增加多种心血管疾病的风险，包括缺血性心脏病、心力衰竭(HF)、中风和外周动脉疾病，每种疾病的预防和管理策略都有不同的意义。因此，了解和解决心血管疾病风险是改善糖尿病患者临床结局的主要考虑因素。

观察性研究表明，糖尿病患者的高血糖程度与不良心血管结局风险之间存在强有力的剂量反应关系因此，维持血糖控制一直被认为是 2 型糖尿病管理的基石。然而，尽管强化血糖控制降低了微血管并发症的风险，但它对大血管并发症的影响不大，对生存无显著影响，并且显著增加了低血糖事件的风险。

通过共同解决通常与 2 型糖尿病相关的多种危险因素，已经取得了更有利的结果。纳入 160 例丹麦 2 型糖尿病合并白蛋白尿患者的 Steno-2 试验评估了综合危险因素控制对临床结局的心血管效应。

8 年来，与常规治疗相比，通过行为改变和按需药物治疗来达到血糖、血压和胆固醇控制的强化干预使心血管事件减少了 59%，心血管死亡减少了 57%，全因死亡减少了46%。

心脏保护性降糖药的出现进一步增强了糖尿病患者降低心血管风险的潜力。这些药物的心血管益处包括钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂改善 HF 结局、增强肾脏保护和减少心血管原因死亡，以及 GLP-1 (胰高血糖素样肽-1) 受体激动剂减少主要心脏不良事件和心血管原因死亡。

GLP-1 受体激动剂还可改善胰岛素抵抗并显著减轻体重，尤其是大剂量制剂。

由于这些药物的适应证和作用跨器官系统和亚专科，因此需要更协调的跨学科治疗，包括内分泌学、肾脏病学、心脏病学、初级保健和其他补充医疗提供者，以优化糖尿病相关风险的管理，特别是当糖尿病伴发其他心脏代谢合并症时。

此类糖尿病跨学科治疗方法已被证明可提高医务人员开具心脏保护药物处方的比例。然而，目前尚无数据证明下游临床获益。