变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy）又叫脱敏治疗，是目前已知的唯一能够改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。最初的给药方式是皮下注射，皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy, SCIT）作为一种经典的疗法被沿用至今。但1986年英国药品安全委员会（DBPC）报道了多起由SCIT导致的死亡事件，由此引起了人们对其安全性和风险-受益比的关注，从那时起人们开始积极地寻找其它非注射方式来替代SCIT。舌下特异性免疫治疗（sublingual immunotherapy, SLIT）最早在20世纪80年代被提出，并于1986年发表了第一个临床双盲、安慰剂对照的研究[1]。此后20多年间相继报道了大量关于SLIT的临床试验，并由多个荟萃分析（meta-analysis）确认了它的疗效，有关SLIT安全性、依从性和作用机制的文献也陆续发表。1998年，WHO的专家在回顾了大量文献后认为，SLIT是可替代SCIT的另一种疗法[2]。这个结论在欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）的官方文件中得到确认[3]，ARIA还将SLIT的适用对象扩展到了儿童[4]。在美国过敏性哮喘和免疫学会（AAAAI）最新的回顾性文章中，除了对某些方面尚存疑点外，已确认了SLIT的临床价值[5]。目前，SLIT在许多欧洲国家已经作为常规疗法被使用，近来美国也开始了关于SLIT的临床试验。 一、临床疗效 迄今为止，全世界已经相继发表了40多个SLIT的临床双盲、安慰剂对照试验，分别用于治疗尘螨、草、树、豚草、墙草等引起的过敏性鼻炎及哮喘。Wilson等对截止至2002年9月的22项临床双盲、安慰剂对照试验进行了荟萃分析[6]，其中共包括979名过敏性鼻炎患者，分析结果表明SLIT能够显著减轻患者的鼻炎症状并减少鼻炎药物的使用。另一个针对18岁以下过敏性鼻炎儿童患者的荟萃分析[7]选取了10项临床双盲、安慰剂对照试验，包括共577名儿童患者，作者通过对症状评分和药物评分的分析，认为SLIT对于儿童过敏性鼻炎具有显著的疗效。这两项荟萃分析为SLIT治疗成人及儿童过敏性鼻炎提供了Ia级的循证医学证据，因此2008年ARIA官方文件推荐使用该疗法应用于儿童及成人过敏性鼻炎[8]。国内也已经有SLIT治疗儿童过敏性鼻炎和哮喘的双盲、安慰剂临床研究发表[9]，曹兰芳等报道采用粉尘螨变应原疫苗进行为期6个月的SLIT治疗后，患者的鼻炎症状和体征得到显著的改善。 对于儿童过敏性鼻炎来说，评价SLIT的长期疗效也十分重要。Novembre等 [10]观察了SLIT预防儿童鼻炎发展为哮喘的作用，他们对113名花粉症患儿分组治疗并持续观察3年，结果发现仅使用对症药物治疗的对照组发展为哮喘的人数所占的比例是SLIT组的3.8倍。这个研究说明对患有过敏性鼻炎的儿童在早期开展SLIT具有预防其发展为哮喘的作用，适合儿童患者的早期预防治疗。Di Rienzo等[11]进行的为期10年的临床观察也肯定了SLIT的长期疗效，60名螨过敏的鼻炎和（或）哮喘患儿分为两组，分别接受SLIT治疗或者仅进行对症药物治疗。在持续治疗4到5年后，SLIT组患儿的哮喘发作和平喘药物的需求量明显低于对照组，肺功能也得到了显著提高。终止SLIT后继续观察4至5年，发现SLIT的疗效持续存在，而对照组患儿的哮喘严重程度没有得到改善，且仍需平喘药物控制，两组具有显著差异。此研究揭示了SLIT与SCIT一样，能够影响过敏性疾病的自然进程，对哮喘的进一步发展起到预防作用。 SLIT使用的变应原剂量对脱敏治疗的疗效有着相当重要的影响。SCIT的最佳剂量范围是5-20μg，但SLIT最佳剂量范围目前为止还没有明确，现普遍认为较高剂量的SLIT（相当于SCIT剂量的100倍以上）疗效较好。Marcucci等[12]比较了85倍和375倍两种剂量的草花粉变应原SLIT的效果，结果发现使用375倍剂量的患者在症状评分和用药评分两方面的降低更显著。Valovirta等的研究[13]比较了两种不同剂量的树花粉（每周累计剂量3.6μg和30μg）分别治疗儿童过敏性鼻炎的疗效，同样在较高剂量组发现临床指标得到了更大的改善。除了临床疗效外，也有一些研究关注于变应原的剂量与免疫因子之间的相关性。Savolainen等发现，较高剂量（每周累计剂量200,000 SQ-U）的SLIT能抑制过敏性鼻炎儿童患者的外周血单核细胞（PBMC）的IL-5表达，使其下调更明显，同时有效激活IL-10 和TGF-β的表达[14]。 除了剂量以外，SLIT的疗程长短同样也是疗效的影响因素之一。一项开放型试验[15]对31名螨过敏的鼻炎和（或）合并哮喘的患儿分别开展了6个月与12个月的SLIT治疗，两组患儿对控制药物的需求都显著减少，但是只有治疗12个月的患儿症状得到显著改善。一般来说，常年性过敏性鼻炎患者要想取得较理想的治疗效果，SLIT的疗程最好持续3年以上，但临床上最好做到疗程的个体化。对于花粉过敏的患者来说，还可以每年从花粉季节前数月开始，直到花粉季节结束后再停止SLIT。而对于常年性过敏原，则通常应全年不间断的持续进行。 二、安全性与不良反应 舌下特异性免疫治疗具有十分良好的安全性。较常见的局部不良反应主要包括口唇或舌下发痒、肿胀，这些反应一般在变应原剂量递增的过程中出现，症状通常比较轻微，在持续治疗的过程中可自行缓解，无需使用对症药物或剂量调整。根据EAACI对于脱敏治疗引起的全身不良反应划分的五个等级[16]，SLIT引起的全身性不良反应（包括皮疹或哮喘轻微发作）通常属于较低级别，并且具有自限性，可通过减少剂量、暂停SLIT，或使用对症药物而缓解。 大量双盲或开放型临床研究都观察了SLIT的疗效和安全性，在这些临床文献中，SLIT引起的全身性不良反应发生率都相当低，且多属轻微。据Cox等的统计[5]，在包括4378名患者的66个临床研究中，患者共服药大约1,181,654次，没有发生一起严重威胁生命的不良反应。 由于SLIT是患者在家中自行服用，因此上市后监察研究（post-marketing surveillance survey）对于评价SLIT的安全性十分重要，他们能够更好地反映患者在实际生活中的状态。Rienzo等[17]对268名儿童（年龄在2至15岁）进行了上市后监察研究，其不良反应发生率为3%。7例全身性不良反应主要为腹痛、结膜发痒和鼻炎轻度发作，无须特殊处理；1例皮疹，经口服抗组胺药物缓解；无严重的局部不良反应和全身不良反应。Lombardi等[18]针对成人进行了一项上市后监察研究，对198名患者进行了3年的跟踪随访并以调查问卷的形式记录SLIT过程中发生的不良事件，其调查结果不良反应的发生率约为7.5%。在总共17次不良事件中，7例鼻炎、3例唇部肿胀和1例腹痛都可自行缓解；2例腹痛和2例皮疹在调整变应原剂量后消失；1例皮疹和结膜炎发作经使用抗组胺药物缓解；没有发生严重的全身不良反应。 人们对于SLIT的安全性的另一个关注点是在