什么是三代试管婴儿？三代试管婴儿安全吗？

三代试管婴儿是遗传性疾病患者在胚胎移植前取胚胎的遗传物质进行基因诊断/筛查（Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening，PGD/PGS），诊断胚胎是否有异常，筛选健康胚胎进行移植，切断携带致病基因的遗传病传递给子代的方法，俗称三代试管婴儿。PGD/PGS包括:1.染色体非整倍体筛查技术PGT-A ;  2.单基因病的胚胎植入前遗传学检查技术PGT-M;  3.染色体结构异常的胚胎植入前遗传学检查技术PGTSR。

一、PGD/PGS适应证

1. 染色体平衡易位和非平衡易位的结构异常，染色体数目异常

以及染色体微缺失与微重复。

        2. 单基因遗传病，常染色体显性、常染色体隐性、性连锁遗传

单基因遗传病罕见病。例如，地中海贫血，肌营养不良、成骨不全（瓷娃娃）、红细胞增多症典型案例。

  3. 生育的第一个孩子是罕见病基因突变，现在准备生育第二个或第三个孩子，采用基因检测技术寻找健康胚胎，剔除不正常的胚胎，阻断基因异常的罕见病。

        4. 自然流产与反复种植失败，自然流产次数≥三次或者自然流

产2次其中有1次流产物检测染色体或者基因异常患者。反复种植失败（移植优质胚胎3次及以上，或移植不少于10个可移植胚胎）的患者。

5. 线粒体相关疾病，线粒体、DNA突变负荷与疾病严重程度成

正相关。如慢性进行性眼外肌瘫痪，视网膜变性等

         6. 携带癌症易感基因的人群。

二、生殖医学中心常见遗传病咨询

1. 常染色体显性遗传病

染色体易位分为平衡易位与非平衡易位，常见平衡易位携带者因为相互易位基因正常，外貌、智力和发育正常，18种类型的配子：一种正常，一种携带平衡易位，另外16种配子均为异常的单体，三体染色体数目异常，怀孕后容易胎儿停止发育。非平衡易位没有正常配子，女方非平衡易位建议供卵，男方非平衡易位建议供精。

染色体微缺失与微重复，显性纯合子多在胎儿期或者幼年死亡，很少存活到成年。杂合子患者，一般亲代一方患病，子代每胎再现风险为1/2，亲代双方均患病，子代再现风险3/4，若世代正常的家系中出现一个新患者，子女再现风险1/2。严重的微缺失与微重复导致胎儿出生缺陷。

        2. 常染色体隐形遗传病

致病的基因在常染色体上，一种基因一种酶，基因异常表现代谢遗传病包括溶酶体贮积症，粘多糖贮积症，苯丙酮尿症，肝豆状核变性、半乳糖血症等。基因的形状是隐性的，父母双方不发病，只是携带隐性致病基因的子代有1/4发病。近亲结婚子代发病率高。

三、三代试管婴儿助孕流程

患者夫妇携带身份证和结婚证，进行夫妇双方孕前检查，同时进

行遗传咨询，签署胚胎植入前遗传学检查知情同意书。建档后书写病历，制定促排卵方案，应用高通量测序技术进行胚胎植入前遗传学检查技术（PGT)，是以体外受精-胚胎移植技术为基础，PGT过程需要进行卵胞浆内单精子注射显微操作受精，防止父亲源遗传物质进入卵胞浆内。高通量测序技术，对活检的极体或囊胚滋养细胞5—6个细胞进行遗传学诊断/筛选，活检的胚胎采用玻璃化冷冻技术进行胚胎冷冻保存。等待基因检测结果出来后，采用冻融胚胎移植方案选择正常胚胎移植入子宫腔，术后黄体支持常规保胎。

四、三代试管婴儿安全性

PGT患者在促排卵过程中可能会出现卵巢过度刺激的并发症。

高龄或卵巢功能低下患者获取卵子数少，胚胎数少，甚至没有胚胎可供活检，导致无法进行PGT，需要重新促排卵。

PGT诊断后如果所有胚胎都异常，就无合适胚胎移植。在平衡易位的携带者中难以区分正常和平衡易位携带者的胚胎。难于发现5Mb以下的拷贝数小变异染色体片段微缺失或微重复等。目前PGT的诊断准确性约为96%。性染色体（X或Y）结构的特殊性，在全基因组扩增及测序分析时效率会受到影响，因此性染色体的检测准确性不如常染色体，存在胚胎误诊的可能。嵌合体胚胎，活检的细胞不能代表全部胚胎内细胞团的遗传物质，存在活检的细胞诊断为正常，移植的胚胎异常的可能性。

     由于PGT仅限于诊断特定的遗传性疾病。影响胚胎发育的生殖免疫复发性流产问题，服用药物以及环境污染引起胎儿畸形尚不能通过PGT避免。因此，患者怀孕后定期在产科进行相关产前检查，严密随访患者的妊娠情况及出生的后代，12周—22周妊娠后进行母血胎儿DNA无创产前检查(NIPT)，16周—20周妊娠后进行羊膜腔穿刺羊水检查胎儿染色体。20周妊娠后胎儿肢体和主要器官已经全部发育，22-26周妊娠后进胎儿器官发育更加完善，而且羊水多，更容易检查出胎儿异常。

五、典型案例

病例1. 瓷娃娃-成骨不全症

患者，女，37岁，于2014年在北京协和医院诊断成骨不全症（瓷娃娃），骨质疏松，遗传性骨疾病。患者于2岁时腿骨骨折。分别于18岁和21岁时尾骨骨折。于36岁时肋骨骨折。一共骨折四次。结婚2年，未避孕未孕2年。既往月经规律。丈夫38岁，中度弱精子症。 于2019年夫妇因为妻子患成骨不全症（瓷娃娃），遗传性骨疾病来上海长海医院生殖中心行PGD助孕。患者全外显子检测，提示：携带COL1A1基因c.2576-2601del。患者应用拮抗剂方案，促排卵获卵20枚，培养成囊胚7枚，PGD检测出3个可用胚胎冷冻保存。于2019年行冻融胚胎移植，临床妊娠，2020年足月顺产一个男孩，体重3350gm。身体健康。

病例2. 遗传性球形红细胞增多症

患者，女，30岁。于2018年因长期“贫血”行基因分析，检测到SPTB基因杂合突变。于2019年行脾脏切除术。因 “遗传性球形红细胞增多症” 准备行胚胎相关基因筛查PGT助孕，患者在上海长海医院生殖医学中心，应用长方案促排卵，获卵21枚，受精14枚，培养成囊胚5枚。遗传医生详细了解病情，制定方案，同患者及家属充分沟通后，采用胚胎基因互推方法，筛查出正常2枚可用胚胎冷冻保存。于2020年2月行冻融胚胎移植，成功怀孕，于2020年11月足月顺产一个男孩，体重3250gm。身体健康。

遗传性球细胞增多症为遗传性溶血性疾病，在我国北方地区较为常见。患者因红细胞被破坏长期溶血、感染等问题困扰，给患者及其家庭带来极大的精神与心理上的痛苦。三代试管婴儿帮助有基因遗传问题的家庭成功阻断遗传性疾病，生育一个健康的宝宝。