开颅手术以后最早何时能开始抗凝治疗？

一、

静脉血栓栓塞事件(VTE)，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是颅内神经外科手术的并发症。开颅术或颅骨切除术后的VTE发生率约为3%，但文献中有一些差异。如果不及时治疗，术后肺栓塞的死亡率约为30%。鉴于术后VTE的发病率和病死率，早期干预是必要的。

根据米国胸科医师学会(American College of Chest Physicians)的建议，对于术后出血风险低的患者，初始胃肠外抗凝(ACT)或口服抗凝剂(口服直接抗凝剂)是主要治疗方法。然而，这些指南是泛化的，包括所有外科手术，因此没有解决接受颅内手术的患者面临的独特挑战和较高的出血风险。

事实上，神经外科领域的抗凝治疗提出了一个独特的挑战：VTE患者必须接受抗凝治疗，以避免其血栓栓塞状态导致的致死性结局，但人们认为VTE患者在术后即刻发生灾难性颅内出血(ICH)的风险较高。

关于VTE患者开颅术后何时立即开始治疗性ACT，目前尚无循证指南，也没有关于这一做法安全性的报告。有专家推测，即将发生可能危及生命的PE的风险超过了理论上发生毁灭性的术后ICH的风险，因此在这种情况下，抗凝治疗是普遍必要的，因此正式的指南已过时。

尽管如此，一些作者提出了VTE高危患者(例如在心房颤动的情况下)开颅手术或开颅切除术后预防性重启抗凝治疗的最佳时间。对于VTE高危患者，关于择期开颅术后何时重启ACT，文献中提出的最早建议是术后第7日，但这只有在外科医生确定术中已达到充分止血的情况下。其他研究建议在术后10 ~ 14日甚至更晚重启ACT治疗。少数研究报道了开颅术后VTE患者接受ACT治疗的结局，其中包括最迟在术后30天，甚至60天开始接受ACT治疗的患者，因此很难鉴别术后即刻开始接受ACT治疗的患者与术后几周后开始接受ACT治疗的患者的风险。

鉴于文献中缺乏安全性和疗效数据，来自米国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的团队报告了他们在开颅/开颅术后VTE患者中，在术后第7日或之前开始抗凝治疗的经验。在这个报告中，梅奥诊所的团队报告了他们在开颅术或颅骨切除术后7日或之前应用超早期抗凝治疗治疗有症状的VTE的经验。

二、

根据对现有文献的回顾，目前还没有研究试图量化启动超早期治疗性ACT的风险。超早期ACT的定义是基于最近一份提倡在开颅术后第7 ~ 10天开始治疗性ACT的出版物。上述梅奥诊所团队发现，根据神经外科和血管医学团队的共同决策，在术后短期内，只有18例接受开颅手术的患者发生了导致超早期抗凝治疗启动的VTE。其中大多数为PE(38.9%合并DVT, 16.7%为孤立性)。ACT治疗开始时间多为术后第5天(1 ~ 7 d)，其中14例(77.8%)静脉滴注肝素，3例(16.7%)静脉滴注依诺肝素，1例(5.6%)静脉滴注阿哌沙班。在这18例患者中，1例在开始治疗性ACT后发生了颅内出血。在开颅/颅骨切除术后超早期ACT的情况下，ICH的风险为5.6%。该患者需要紧急血肿清除术，并成功恢复，没有明显的神经功能缺损。没有患者在术后90天内因可归因于治疗性ACT的原因再次入院。90 d存活率为100% (n = 15)。

既往资料提示约3%的开颅术后会发生VTE，但一些研究发现，在无症状患者中，VTE的发生率高达近50%，在有临床症状的VTE中，VTE的发生率高达9.5%。在一项关于原发性脑肿瘤切除术的研究中，米国国家外科质量改进计划(National Surgery Quality Improvement Program, NSQIP)发现，VTE是第二大最常见的主要并发症，也是再次入院的第三大最常见原因。

术后ICH比VTE少见，多项研究显示其发生率约为1.9%。然而，ICH的潜在并发症(包括永久性神经系统后遗症和死亡)是灾难性的，因此对于开颅术后何时开始治疗性抗凝治疗存在很大犹豫。相比之下，虽然VTE在开颅手术后广泛流行，但其中许多是可以简单监测的DVT，很少会发展为危及生命的PE，因此不需要任何治疗性ACT。因此，由于严重到需要充分药物干预的VTE的患病率有限，很少有论文报道开颅术后的治疗性ACT的结局。

此外，许多关于治疗性ACT的研究报告的结局晚至术后30日，而不是在开颅术后即刻。与此相一致的是，上述梅奥诊所团队发现，尽管ICH风险增加，但很少有接受开颅手术的患者面临术后立即需要ACT治疗的困境。此外，在他们的队列中，很少有患者发生需要抗凝治疗的上肢DVT。上肢DVT远比下肢DVT少见，极少进展至肺循环。与许多下肢DVT一样，这些DVT通常可通过超声进行连续随访，并在门诊接受抗凝治疗。

在梅奥诊所机构内和现有文献中，开颅手术后开始预防性的ACT有相当大的差异。梅奥诊所机构的一项研究发现，虽然开颅术后预防性使用ACT的情况并不一致，但这并未导致VTE发生率增加。在这些高危病例中，启动预防性ACT的决定通常由外科医生决定，这导致了选择偏倚和缺乏预防性ACT的常规给药。同样，在梅奥诊所报告的该队列中，18例患者中有7例接受了预防性抗凝治疗，对于接受预防性ACT的患者，中位开始时间为术后第3日。

虽然一项针对米国全国神经外科医生的调查报告显示，许多人对术后24小时开始ACT预防性治疗感到放心，但由于颅内手术后ICH的风险较大，ACT的治疗剂量是一个更微妙和复杂的问题。然而，研究也注意到开颅术后必要时未重启ACT可能导致死亡。其中一项研究报告了3例开颅术后患者从DVT进展为PE，当时因担心ICH而停止了术后第8天开始的ACT，导致1例死亡。

对RIETE登记系统进行的一篇综述发现，在手术第1周期间，VTE的风险高于ICH，并指出在这一人群中，患者发生致死性PE的可能性高于发生致死性ICH的可能性。尽管如此，关于开颅手术后可开始或恢复治疗性ACT的最早时间，目前仍缺乏文献。根据目前的文献，大多数外科医生最早要到术后10 ~ 14 d才重新开始ACT治疗，尽管一些研究包括了术后30 d甚至60 d才开始ACT治疗的患者。

一个研究小组创建了在有心房颤动的开颅术后患者背景下重新启动ACT的算法，发现如果外科医生对他们的术中止血有信心，则可以在术后7 ~ 10天恢复ACT；否则，根据患者的CHA2DS2-VASc评分，应最早在术后10 ~ 12 d恢复抗凝治疗。

有趣的是，在梅奥诊所机构内，根据会诊医师的判断、血管药物建议和实施的手术(病理程度、手术难度、观察到的止血情况和其他因素)，术后重新开始ACT的时间有很大差异。此外，大多数DVT患者未接受抗凝治疗。

梅奥诊所

在预防性抗凝治疗的情况下，采用连续超声监测DVT，以评估DVT的稳定性和/或消退情况。值得注意的是，某些患者在住院期间置入了IVC滤器，以防止血栓栓塞进入肺循环。与治疗性抗凝决策一样，上述梅奥诊所团队考虑了每例患者的IVC滤器的疗效和风险，并与血管内科讨论，以确定每例患者的最佳治疗方案。在他们的研究中，这18例患者有11位不同的主治医师；对于每名主治医师，每例患者都是在个案的基础上进行评估，关于抗凝治疗的决策在很大程度上取决于神经外科和血管内科主治医师的评估和偏好。

三、

多项研究评估了接受开颅手术的患者接受抗凝治疗后发生ICH的风险，但并不仅限于术后超早期。一项研究发现，在接受新型口服抗凝剂(NOACs)治疗的21例患者中，无一例发生颅内出血。然而，与NOACs相比，华法林与显著较高的ICH发生率(13.8%)相关。

另一项研究发现，在中位POD12时间接受治疗性分级肝素或LMWH治疗的开颅术后患者未发生继发性ICH。与华法林相比，NOACs和肝素的相对安全性一致，他们队列中的大多数患者接受了治疗性肝素或依诺肝素治疗(分别为14例(77.8%)和3例(16.7%))。值得注意的是，只有1例患者接受了阿哌沙班的超早期抗凝治疗。独特的是，该患者在有明显血栓形成倾向病史的情况下发生了广泛的上肢DVT。虽然该患者的情况不是他们的标准做法，但神经外科和血管医学团队认为，在该患者过渡到华法林之前的早期阶段，DOAC是最安全的决定。

上述梅奥诊所团队所报告的样本量小，且缺乏匹配的对照队列，因此无法就治疗性抗凝开始使用哪种抗凝剂安全得出任何明确结论。鉴于这一局限性，他们的大多数患者开始时均接受基于体重的肝素静脉给药。在梅奥诊所机构，神经外科和血管内科主治医师最常推荐使用肝素，因为在发生不良事件(如颅内出血加重)时，肝素最容易被鱼精蛋白逆转。此外，他们队列中唯一发生不良事件的患者是在颅内血肿发生时使用依诺肝素(1 mg/kg, BID)。虽然超出了该研究的范围，但在超早期抗凝治疗中启动哪种抗凝剂最安全这一问题值得在有匹配对照的更大规模队列中进一步评估。

一项研究发现，在颅内神经外科手术后30天内开始ACT治疗，平均开始时间为术后14天，颅内和腹膜后出血并发症发生率为9.25%。同样，上述梅奥诊所团队报告了超早期ACT治疗后的ICH风险为5.6%，但独特的是，这是在较早且可能更不稳定的时间范围内。此外，即使持续接受长期抗凝治疗，也没有患者在术后90天内因ACT相关原因再次入院，也没有患者因出血死亡。这表明，开颅术后超早期启动ACT是安全的，但这并不能降低颅内出血的固有风险，颅内出血可能需要紧急血肿清除，并导致显著的神经系统后遗症和死亡。

上述梅奥诊所报告的这个研究存在着局限性，包括其单中心、回顾性研究。单中心回顾性研究有多个缺陷，包括选择偏倚、不同机构间资源和实践的差异导致的外部效度有限、效应量较小以及审核时未设盲。同样，该研究的另一个局限性是由于缺乏关于术后抗凝治疗的标准指南，因此决策具有固有的主观性。这类决策将基于医师过去的抗凝实践经验，以及基于患者健康的ICH与致死性VTE的感知风险。这在不同医生和不同机构之间有很大差异。患者人群的异质性，特别是合并症和病理类型的异质性，是该研究的另一个显著局限性。这些可能在决定ACT治疗的结局和进展方面发挥重要作用。与此密切相关的另一个局限性是缺乏匹配对照，他们无法对他们的队列进行比较。因此，他们无法考虑可能影响术后VTE患者的出血风险和ACT治疗结局的混杂变量，这些混杂变量包括但不限于年龄、既往出血史、卒中等。他们也无法将这些情况下每例患者接受的治疗类型和剂量标准化。

未来应在其他机构或更大的数据库中对超早期治疗性ACT的患病率和安全性进行进一步研究，以获得更普遍的结果。

根据上述梅奥诊所发表的报告，在颅内手术后VTE的情况下，超早期ACT(术后第7日或之前)对大多数患者可能是安全的，但这确实有出血的固有风险，必须与VTE相关并发症的风险进行权衡。这些结果值得在更大的队列中进一步验证。专家建议与血管内科的同事合作，除了密切监测患者的任何ICH的放射学或临床体征之外，确定超早期ACT的益处是否大于此类罕见病例的风险。

四、

关于颅内出血（ICH）后重启抗凝治疗的时间问题。

在一项观察性研究中，来自米国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）、贝勒医学院（Baylor College of Medicine）、耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）和约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究者指出：ICH发病前最常见的抗凝治疗适应证为心房颤动(34.7% ~ 77.8%)，其次为人工心脏瓣膜(2.6% ~ 27.8%)、静脉血栓栓塞(7.9% ~ 20.8%)和既往缺血性卒中(3.7% ~ 71.8%)。ICH后重新开始抗凝治疗的中位时间为第10 ~ 39天，ICH后重新开始抗凝治疗与较低的血栓栓塞并发症风险和相似的ICH复发风险相关。

米国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）

另外，米国和加拿大有关单位在发表的一篇文章中指出，关于创伤性ICH后重新开始口服抗凝药似乎获得了广泛的临床共识，但在时间上仍存在临床均势，但大多数接受调查的临床医师和专家表示，他们更倾向于在伤后1个月内重新开始口服抗凝药。已证实存在出血和血栓形成的竞争风险，这提示临床医师可以在目前共识提供的时间窗内确定最佳时间。这一时间也可能因个别病例的表现和危险因素而异。