肝素诱导血小板减少症

——癌症相关的静脉血栓栓塞症（NCCN 2014V2）

肝素诱导血小板减少症的诊断和治疗专门的有关肝素诱导血小板减少症指南推荐可以从美国胸内科医师学会获得。

由对基于肝素的产品免疫学反应所引起的肝素诱导血小板减少症相对常见。

在一项以药学为基础的监测研究中，0.2%的接受肝素治疗的患者发生了肝素诱导血小板减少症，但是在持续暴露于肝素超过4天的患者中肝素诱导血小板减少症的发生率是1.2%。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

在另一项研究中，接受普通肝素治疗的患者2.7%发生了肝素诱导血小板减少症。

当普通肝素(或更小长度的低分子肝素)与活化血小板释放的血小板因子4(PF4)结合并形成免疫原性血小板因子4-肝素复合物导致抗体的产生触发肝素诱导血小板减少症。

这些抗体增加血小板清除并活化血小板，导致凝血原微粒的释放并增加凝血酶生成。

最终结果是消耗性血小板减少症与极度的血栓前状态并在多达75%的患者中引起有症状的血栓栓塞。

肝素诱导血小板减少症的临床证据包括发生血小板减少症、在注射部位形成坏死病变、动脉血栓栓塞并发症和/或发生静脉血栓栓塞。

最典型的是，在最初暴露于基于肝素的产品后5-10天发生肝素诱导血小板减少症。

在速发型肝素诱导血小板减少症中，在既往100天内曾暴露于上述的药物的患者中肝素诱导血小板减少症可出现在给予肝素后的1日内。

迟发性肝素诱导血小板减少症较少见，并且可发生在肝素治疗已中止数天或数周以后。

尽管尚未牢固确立，一些证据表明癌症患者产生肝素诱导血小板减少症和肝素诱导血小板减少症相关的静脉血栓栓塞风险增加。

肝素诱导血小板减少症与使用低分子量肝素和普通肝素两者都相关。

已观察到在接受以肝素为基础的治疗既往曾接受上述治疗的患者中肝素诱导血小板减少症的发生率增加。

一些研究结果表明低分子肝素与普通肝素肝素诱导血小板减少症的发生率相仿，而其它研究提示相对于那些接受普通肝素者接受低分子肝素的患者中肝素诱导血小板减少症的发生率较低。

提示若干因素如抗凝剂剂量(预防剂量较低、治疗剂量较高)和是否该患者在内科治疗(风险较低)或外科治疗(风险较高)可能解释这些不一致的结果，因为首先观察到对于接受预防剂量低分子肝素抗凝的外科患者肝素诱导血小板减少症的发生率相对较低。

肝素诱导血小板减少症的诊断是基于临床及血清学两方面的证据。

因此，肝素诱导血小板减少症的临床后遗症存在两个方面，包括血栓与血小板减少症，诊断需要使明确血小板计数降低超过50%以及抗血小板因子4/肝素抗体。

此外，因为大部分肝素诱导血小板减少症抗体不活化血小板，因此检验结果阴性对排除诊断比检验结果阳性确认诊断更有用。

如同Greinacher等陈述，“所有的肝素诱导血小板减少症都是由血小板活化抗体所引起的，但并非所有的血小板因子4/肝素抗体都引起肝素诱导血小板减少症。”

特异性的血小板活化功能试验，如血清素释放试验(SRA)，优于抗原分析，如肝素血小板因子4酶联免疫吸附测定，其检测肝素诱导血小板减少症抗体的存在，但不评估其活化血小板的能力。

肝素诱导血小板减少症的诊断由于医院中肝素使用率高、存在不活化血小板的肝素诱导血小板减少症抗体、在获得血清学检测结果中可能的延迟以及在接受基于肝素产品的患者中血小板减少症的许多原因而错综复杂。

另外，直接凝血酶抑制剂代替肝素与增加出血风险有关。

因此，至关重要的是在治疗肝素诱导血小板减少症患者之前存在临床高度怀疑。

4Ts评分是一种根据4个临床因素的具体特点简单、有效的评估肝素诱导血小板减少症概率的手段：血小板减少症、血小板开始下降的时间、存在血栓或其它的临床后遗症以及其它可能导致血小板减少症的证据(见肝素诱导血小板减少症验前概率评分评估指南部分)。

这4个参数中的每一个按照其可能反映肝素诱导血小板减少症诊断的权重得分0-2。

合理的总分是0-8。

根据总分将患者分成3类存在低危(0-3)、中危(4-5)或高危(6-8)肝素诱导血小板减少症。

对于肝素诱导血小板减少症抗体检测如上所述，证据提示该评估工具的阴性预测值明显高于其阳性预测值；因此，该工具在识别低危肝素诱导血小板减少症患者方面很可能有用。

Cuker与同事根据广大专家的肝素诱导血小板减少症诊断意见开发了一个备选验前概率模型即肝素诱导血小板减少症专家概率评分(HEP评分)。

在一个验证患者组中，HEP评分显示观察者之间的可靠性和与实验室检测结果的相关性以及专家评估的肝素诱导血小板减少症诊断概率比4T评分更令人满意。

也没有在特定的肿瘤患者群中评价肝素诱导血小板减少症验前概率模型。

在接受普通肝素或低分子肝素抗凝治疗的患者中，专家组推荐基线时然后至少最初14天每2-3天尔后每2周1次或根据临床需要更频繁进行血小板监测。

如果怀疑肝素诱导血小板减少症，应该使用4Ts评分对患者进行评估。

推荐把下列患者归类为肝素诱导血小板减少症低危：考虑其它原因导致的血小板减少症；权衡继续肝素治疗与直接凝血酶抑制剂或磺达肝素治疗的风险/收益；考虑肝素维持抗凝；在选择性患者中根据临床判断监测其临床状况并考虑用ELISA检测肝素诱导血小板减少症抗体。

根据4Ts评分分类为中/高危肝素诱导血小板减少症患者最初应该如同诊断肝素诱导血小板减少症一样处理。

应该要求用ELISA检测肝素诱导血小板减少症抗体，但是建议立即停止基于肝素的产品并给予一个备选抗凝剂、通常是一种直接凝血酶抑制剂。

应该停止华法林并用维生素k逆转。

在肝素诱导血小板减少症患者中血小板输注的安全性仍然有争论。血小板输注可以考虑用于临床显著的出血或在侵袭性操作前血小板计数＜50000/mcL的患者。否则由于理论上进一步触发血栓的风险不推荐预防性血小板输注。

ELISA检测肝素诱导血小板减少症抗体的结果进一步指导治疗。

例如，对于肝素诱导血小板减少症抗体检测结果阴性的患者方案包括根据4Ts评分再评价抗凝治疗以及如果肝素诱导血小板减少症验前概率是中-高危考虑重复肝素诱导血小板减少症抗体检测。

在那些肝素诱导血小板减少症抗体重复检测检测阴性的患者中可以排除肝素诱导血小板减少症诊断。

在初期检测时肝素诱导血小板减少症抗体检测阳性的患者应该根据4Ts评分验前概率重新评估。

4Ts评分中/高患者应该按照诊断肝素诱导血小板减少症患者的推荐处理，而在那些验前概率低者应该考虑SRA试验用检测结果指导进一步治疗。

在确认的肝素诱导血小板减少症病例中可考虑四肢双功能超声以发现亚临床的深静脉血栓。