原发性淋巴水肿、胸主动脉瘤遗传病因已确定

——科学家已经确定了三种以前无法解释的罕见疾病的遗传原因

西奈山的研究人员创造了一种计算方法，能够识别先前未知的原发性淋巴水肿、胸主动脉瘤疾病和先天性耳聋的遗传原因。

西奈山伊坎医学院的研究人员和他们的同事们发现了三种罕见疾病——原发性淋巴水肿、胸主动脉瘤疾病和先天性耳聋——的新的遗传原因，他们使用一种新的计算方法来分析来自罕见疾病队列的广泛遗传数据集。

该项目是一项来自世界各地的研究人员的合作努力，包括英国布里斯托尔大学、比利时鲁汶大学、东京大学、马里兰大学、伦敦帝国理工学院等。

布里斯托尔大学

东京大学

新获得的关于与这些疾病和其他疾病相关的基因所起作用的知识可能为开发潜在的治疗方法提供基础。研究结果已发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

Daniel Greene 博士和他的同事使用计算方法来确定三种罕见疾病的未知遗传原因：原发性淋巴水肿、胸主动脉瘤疾病和先天性耳聋。在这张细胞显微镜图像中，一种名为 ERG 的蛋白质的突变形式，出现在一些淋巴水肿患者中，绿色显示，而细胞核则显示为蓝色。正常情况下，ERG 蛋白只存在于细胞核内。然而，在患者中观察到的突变体分布在细胞核外，在细胞的细胞质中。

罕见病影响大约 1/20 的人，但只有少数患者得到基因诊断。在记录的 1 万种罕见疾病中，只有不到一半的疾病是由已知的遗传原因引起的。对大量罕见疾病患者的基因组测序为发现未知的遗传原因提供了一条途径。然而，研究人员说，大型基因数据集很难处理，显著减缓了研究速度。

该项目高级研究作者是伊坎西奈山遗传学和基因组学副教授 Ernest Turro 博士，这项研究的主要作者之一是伊坎西奈山医学院的博士后研究员 Daniel Greene 博士。

伊坎西奈山医学院

研究者指出：

虽然罕见病单独来说很罕见，但总的来说却很常见。这对于我们理解人类生物学以及诊断和治疗的发展是很重要的。

许多患有罕见疾病的人要奋斗多年才能得到基因诊断。通过开发和应用统计方法和计算方法来寻找罕见疾病的新原因，我们希望扩大对这些疾病潜在原因的认识，加快对患者的诊断时间，并为治疗方法的发展铺平道路。

研究人员研究了 269种 罕见疾病类别，使用了 10 万基因组计划 (100000 Genomes Project) 中 77539 名参与者的数据，这是最大的表型和全基因组测序罕见疾病患者数据集之一。研究人员确定了基因和罕见疾病类别之间的 260 种关联，其中包括以前文献中没有的 19 种关联。通过国际学术合作，作者通过识别其他国家的其他病例，并通过实验和生物信息学方法，验证了三个最合理的新关联。

研究者还指出：

我们希望我们的计算框架将有助于加速全面发现罕见疾病的剩余未知病因。目前，我们希望基因诊断能够用于某些家族，这些家族有先前无法解释的原发性淋巴水肿、胸主动脉瘤疾病和耳聋。

我们还计划以新的方式和其他数据集应用我们的方法，目的是继续揭示罕见疾病的遗传原因。

原文图 1：100 KGP 的 BeviMed 分析。

附原研究概要：

超过一半的罕见病的遗传病因仍然未知。大型患者队列的标准化基因组测序和表型分析为发现未知病因提供了机会，但这取决于高效和强大的分析方法。该研究团队建立了一个紧凑的数据库，即“Rareservoir”，其中包含由 100,000 人基因组计划测序的 77,539 名参与者的罕见变异基因型和表型。

然后，研究团队使用贝叶斯遗传关联方法 BeviMed 来推断基因与临床医生分配给参与者的 269 种罕见疾病类别之间的关联。他们确定了 241 个已知关联和 19 个以前未识别的关联。

他们通过在其他队列中搜索谱系并使用生物信息学和实验方法验证了与 ERG、PMEPA1 和 GPR156的相关性。他们提供的证据表明：

(1) 成红细胞转化特异性 (ETS) 家族转录因子编码基因 ERG 的功能缺失变异导致原发性淋巴水肿；

(2) 转化生长因子-β 调节因子 PMEPA1 最后一个外显子的截短变异导致 Loeys-Dietz 综合征*；

(3) GPR156功能丧失变异导致隐性先天性听力障碍。

Rareservoir 提供了一个轻巧、灵活和便携的系统，用于合成研究罕见疾病队列所需的遗传和表型数据，该系统有数万名参与者。

附：*Loeys-Dietz 综合征

Loeys-Dietz 综合征是一种影响身体许多部位的结缔组织的疾病。结缔组织为骨骼、韧带、肌肉和血管等结构提供强度和柔韧性。

Loeys-Dietz 综合征有五种类型，标记为 I 型到 V 型，它们以遗传原因区分。无论类型如何，从童年到成年，Loeys-Dietz 综合征的体征和症状都可能变得明显，并且严重程度各不相同。

Loeys-Dietz 综合征的特征是主动脉增大，主动脉是将血液从心脏分配到身体其他部位的大血管。主动脉会变弱和伸展，导致血管壁隆起（动脉瘤）。主动脉的拉伸也可能导致主动脉壁层的突然撕裂（主动脉夹层）。患有 Loeys-Dietz 综合征的人还可能在全身动脉中出现动脉瘤或夹层，并且动脉出现异常扭曲和弯曲（动脉迂曲）。

研究论文：

Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. 16 March 2023, Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-023-02211-z

作者名单：

Daniel Greene, Genomics England Research Consortium, Daniela Pirri, Karen Frudd, Ege Sackey, Mohammed Al-Owain, Arnaud P. J. Giese, Khushnooda Ramzan, Sehar Riaz, Itaru Yamanaka, Nele Boeckx, Chantal Thys, Bruce D. Gelb, Paul Brennan, Verity Hartill, Julie Harvengt, Tomoki Kosho, Sahar Mansour, Mitsuo Masuno, Takako Ohata, Helen Stewart, Khalid Taibah, Claire L. S. Turner, Faiqa Imtiaz, Saima Riazuddin, Takayuki Morisaki, Pia Ostergaard, Bart L. Loeys, Hiroko Morisaki, Zubair M. Ahmed, Graeme M. Birdsey, Kathleen Freson, Andrew Mumford 和 Ernest Turro.