直接凝血酶抑制剂

可用于处理肝素诱导血小板减少症的直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班和比伐卢定。两项前瞻性临床试验评估了阿加曲班在临床确诊的肝素诱导血小板减少症合并或未合并血栓患者中的作用。在初步试验中，在无血栓的肝素诱导血小板减少症患者(n=160)当中，与历史对照相比，阿加曲班显著降低了复合终点的死亡、截肢以及新的血栓事件的发生(38.8%对25.6%；P=.014)。在有血栓的肝素诱导血小板减少症患者(n=144)当中阿加曲班与对照组相比记录的复合终点没有显著差异。同样，来自第二个阿加曲班试验的结果显示，在无血栓的肝素诱导血小板减少症患者中(n=189)阿加曲班与历史对照相比显著降低了复合终点的发生率(28.0%对38.8%；P =.04)，但是在有血栓的肝素诱导血小板减少症患者中(n=229)则未显著降低(41.5%对56.5%；P =.07)。在两个试验中都证明，与对照组相比，阿加曲班显著降低肝素诱导血小板减少症合并或未合并血栓两组患者中血栓导致的死亡发生率以及新的血栓发生率(P< .05)。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

阿加曲班被食品药物管理局批准用于肝素诱导血小板减少症的即时治疗。阿加曲班主要经肝脏代谢，并且在肝功能不全患者中观察到该药物的清除延长。用于脏器功能障碍的危重病人以及肝素诱导血小板减少症治疗的许多抗凝剂治疗性给药剂量常常低于制造商建议并且需要频繁监测。制造商推荐的阿加曲班剂量可能太高，尤其是用于治疗危重病人的肝素诱导血小板减少症。阿加曲班1μg/kg/min减量给药可能足以提供充分的抗凝。对于比伐卢定、另一个直接凝血酶抑制剂，当超药品说明书使用治疗肝素诱导血小板减少症以及合并肝和/或肾功能不全或危重病人的肝素诱导血小板减少症时，同样建议减量。尽管比伐卢定的一些药理学特征，包括肝素诱导血小板减少症半衰期短和酶代谢，但是在肝素诱导血小板减少症的情况下是有利的，有关其用于肝素诱导血小板减少症的资料有限。

达比加群是一个直接凝血酶抑制剂经食品药物管理局批准用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和系统性栓塞风险。该药物没有批准用于治疗肝素诱导血小板减少症，并且NCCN指南小组目前不推荐在癌症患者静脉血栓栓塞中使用达比加群。

对于肝素诱导血小板减少症的即刻治疗专家组推荐一种直接凝血酶抑制剂作为首选治疗。已发表的肝素诱导的血小板减少症治疗试验中没有头对头比较不同直接凝血酶抑制剂的试验。治疗选择时应该考虑到临床医师的经验以及肝素诱导血小板减少症即时治疗药物的方便程度。阿加曲班应该避免用于肝功能衰竭和严重肾功能不全患者。

磺达肝素

在治疗当前无血栓事件的肝素诱导的血小板减少症方面选择磺达肝素超药品说明书使用作为胃肠外直接凝血酶抑制剂的一个备选方案也被收入在NCCN静脉血栓栓塞指南中。在此情形下使用磺达肝素的优势除了可皮下给予之外还包括当其与华法林同时使用时不延长国际标准化比值。尽管在需要抗凝逆转的情况下磺达肝素半衰期长是一个缺点，但是潜在获益可能包括高凝状态反跳风险降低。此外，与直接凝血酶抑制剂不同，磺达肝素的治疗应答监测通常不用活化部分凝血活酶时间试验，因此消除了与直接凝血酶抑制剂叠加时华法林相关活化部分凝血活酶时间延长的难题。磺达肝素已用于少量肝素诱导血小板减少症患者并且通常似乎是安全的。罕有磺达肝素应用与肝素诱导血小板减少症发生之间相关性的报告，尽管在大多数病例中既往有普通肝素或低分子肝素暴露史。对于肝素诱导血小板减少症并且无磺达肝素禁忌症患者建议应用磺达肝素，但只限于那些已经从最近的肝素诱导血小板减少症无血栓事件中恢复并且随时可出院但是在华法林治疗时仍不稳定者。该指南纳入磺达肝素作为肝素诱导的血小板减少症即刻治疗的一个2B级选择。

华法林 

专家组反对在肝素诱导血小板减少症验前概率4T评分中或高患者中使用华法林治疗。对于正在接受华法林的患者，应该中止并使用维生素K逆转。在肝素诱导血小板减少症患者中不应该启动华法林除非血小板计数恢复，因为有皮肤坏死和/或静脉性坏疽的可能性，其可能是在肝素诱导血小板减少症极度激活凝血的情况下华法林引起的蛋白C水平降低所致。在血小板恢复以后(≥150000/mcL或当血小板恢复至基线时)，华法林应该与一种直接凝血酶抑制剂或磺达肝素叠加至少5天；只有在INR已经达到预定目标范围(INR2-3)24小时以后才应该停止直接凝血酶抑制剂或磺达肝素。因为直接凝血酶抑制剂和华法林两者都降低凝血酶活性，同时给予直接凝血酶抑制剂和华法林会对活化部分凝血活酶时间和国际标准化比值两者的实验室测定产生联合效应。然而，与华法林单药治疗相比，同步治疗没有对维生素K依赖性Ⅹ因子活性产生额外影响。因此，在使用直接凝血酶抑制剂的情况下华法林的抗凝效果可能被低估。尤其是阿加曲班以及其它的直接凝血酶抑制剂，在联合华法林治疗期间可延长国际标准化比值。因为这3个直接凝血酶抑制剂中阿加曲班对凝血酶的亲和力最低，阿加曲班需要更高血浆摩尔浓度才能延长活化部分凝血活酶时间；因此，与其他的直接凝血酶抑制剂相比阿加曲班延长国际标准化比值更显著。因此在停止阿加曲班前应该达到更高的目标国际标准化比值。一旦停止直接凝血酶抑制剂，应该在2-6小时后重新检测国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间以确定华法林单药治疗时国际标准化比值是否是治疗性的。在从联合阿加曲班治疗转换的时候可选择Ⅹ因子染色体水平(其不受直接凝血酶抑制剂的影响)监测华法林活性。华法林治疗的持续时间取决于肝素诱导血小板减少症是否伴有血栓。在肝素诱导血小板减少症合并血栓患者中，血栓事件特征决定治疗的持续时间(深静脉血栓3个月，肺栓塞6个月)。在肝素诱导血小板减少症无血栓患者中，建议华法林治疗至少1个月。

【NCCN VTE 2015V1 综述部分P90】