刘艳华，郭鹏飞，陈改云，马艳，崔正军

DOI：郑州大学第一附属医院烧伤与修复重建外科崔正军

基金项目：国家自然科学基金（U1604188，81602852）；河南省科技厅计划项目（132102310377）

作者单位：450000 郑州，郑州大学第一附属医院营养科（刘艳华，陈改云，马艳）；郑州大学第一附属医院烧伤与修复重建外科（郭鹏飞，崔正军）

通讯作者：崔正军，郑州大学第一附属医院烧伤与修复重建外科，450000，

Email：cuizhengcui@qq.com  电话：13937197452

【摘要】谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，是肠粘膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等的重要能源物质，能够调节肠道免疫功能和细胞免疫功能。烧伤后，胃肠道、肾脏和淋巴细胞对谷氨酰胺的需求增大，自身合成相对不足，导致谷氨酰胺缺乏。补充谷氨酰胺既可以保护肠道粘膜、维持肠道正常的屏障功能、减少细菌易位、增强肠道的免疫功能，又可以增加机体的淋巴细胞数量、增强巨噬细胞的吞噬功能、促进免疫球蛋白的合成、降低机体的炎性反应，从而增强机体的免疫功能。因此，补充谷氨酰胺能够改善和增强严重烧伤患者的免疫功能，减少并发症，促进预后。

【关键词】谷氨酰胺；烧伤；免疫；肠道

Effects of supplemented with glutamine on immune-function in burned patients

LIU Yan-hua, GUO Peng-fei, CHEN Gai-yun, MA Yan, CUI Zheng-jun. Department of Nutrition, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China.

Corresponding author: CUI Zheng-jun, 450000, Department of Burn and Reconstruction Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, Email: cuizhengcui@qq.com, Tel: 13937197452

[Abstract] Glutamine is the most abundant amino acid found in plasma and cells. It is the preferred fuel for rapidly proliferating cells in the human body. Those cells include the enterocytes in the small intestine, lymphocytes, macrophages and fibroblasts. After serious burn, increased uptake of glutamine by the gastrointestinal tract, kidney and lymphocytes likely contributes to the rapid decline in circulating and intracellular glutamine observed in catabolic states. Glutamine supplementation not only can protect intestinal mucosa, maintain normal intestinal barrier function, reduce bacterial translocation, enhance the intestinal immune function, but also can increase the number of lymphocytes, enhance the phagocytic function of macrophage, promote the synthesis of immunoglobulin, reduce the body’s inflammatory response, so as to enhance the immune function. Therefore, glutamine supplementation can improve and enhance the immune function of severe burn patients, reduce complications and promote the prognosis.

[Key words] Glutamine；Burns；Immune；Intestine

严重烧伤后肠道粘膜上皮细胞、免疫细胞对谷氨酰胺利用明显增加，自身合成相对不足，导致体内谷氨酰胺缺乏。谷氨酰胺具有改善免疫功能，增强抵抗力、促进蛋白质合成、保护肠道功能等作用，对调节肠道免疫功能和细胞免疫功能有重要作用。随着临床研究的深入，发现对烧伤等危重症患者补充谷氨酰胺，可以减少并发症的发生、促进预后。本文就谷氨酰胺对烧伤患者肠道免疫功能和细胞免疫功能的调节作用进行系统阐述。

1.烧伤

烧伤是由热力引起的皮肤或其它组织的损伤。大于体表面积20%以上的大面积或严重烧伤，可引起机体蛋白质的更新、分解代谢及合成代谢均增加，相对而言，蛋白质分解代谢的速度大于合成代谢，其结果是病人出现负氮平衡。烧伤病人尿氮的排出量受烧伤程度、手术、感染的严重程度及全身营养状况等因素的影响。正常成人每天尿氮排出量约10g，轻中度烧伤病人的尿氮排出量为10-20g，重度烧伤时达20-30g。除尿氮排出外，创面失氮量约为尿氮排出量的1/3。谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，约占人体游离氨基酸的60%，远远高于其它氨基酸。烧伤病人由于创面和分解代谢所致氮的大量流失，谷氨酰胺也随之丢失。另外，严重烧伤后，肠道粘膜上皮细胞、免疫细胞等对谷氨酰胺利用明显增加，肠道对其代谢显著增强，导致血液和组织中的谷氨酰胺浓度急剧下降，体内谷氨酰胺严重不足。烧伤患者血浆谷氨酰胺浓度比正常值平均降低58%，有的病人甚至下降80%，且该低浓度状态维持时间较长。研究发现：血清谷氨酰胺浓度降低是烧伤等危重症患者死亡率升高的危险因素[1]。

2.谷氨酰胺

谷氨酰胺是目前公认的具有特殊作用的免疫营养素之一，它是一种特殊的氨基酸，其分子式为C5H10N2O3，含有2个氨基，使其在机体蛋白代谢和氮的转运中占有十分重要的地位，可为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供氮源，具有重要的免疫调节作用。同时谷氨酰胺含有5个碳原子，它可以像葡萄糖一样提供碳链氧化供能，是肠粘膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的重要能量来源。

虽然最近发表的文章发现危重症患者补充谷氨酰胺并不能改善其预后[2]，甚至有可能增加患者的死亡率[3]，但烧伤患者有可能是个例外[4]。一项包括四个随机对照试验216个研究对象的meta分析表明给烧伤患者补充谷氨酰胺可以降低死亡率和并发症[5]。许多研究也发现对烧伤患者补充谷氨酰胺能显著提高患者的免疫功能，不管是单独补充[6]还是与生长激素[7]或乌司他丁[8]等联合补充。因此，谷氨酰胺营养支持可能能够减轻患者肠道受损程度，提高免疫功能，有助于改善危重患者营养代谢和临床预后。

3.谷氨酰胺对烧伤患者免疫功能的影响

严重烧伤引起神经内分泌及免疫系统失衡，释放大量分解激素及炎性介质，使机体长期处于分解代谢高于合成代谢的负氮平衡状态，患者在短期内可能出现严重的营养不良,进而损害机体的免疫功能。谷氨酰胺是肠粘膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等的重要能源物质，补充谷氨酰胺可能能够保护肠道功能、调节免疫细胞的增殖、促进免疫蛋白和免疫因子的合成，从而改善机体的免疫功能、增强机体的抵抗力。

3.1谷氨酰胺对肠道功能的影响

谷氨酰胺是维持肠道粘膜代谢、结构和功能的必需营养成分。如果谷氨酰胺供应不足，可使肠黏膜细胞和免疫细胞处于谷氨酰胺饥饿状态，导致肠黏膜屏障功能受损，肠相关淋巴组织的免疫力降低和肠道菌群易位。Meta分析已发现腹部手术患者补充谷氨酰胺不仅可以降低其肠道通透性，而且能够降低其炎症反应[9]。

3.1.1 增强肠道的免疫功能肠道是人体内最大的免疫器官，肠道粘膜免疫系统即肠相关淋巴组织由集合淋巴小结（Peyer 结）、粘膜固有层淋巴细胞、上皮间淋巴细胞和阑尾组成。许多特异性细胞（包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、淋巴细胞）参与肠道免疫。S-IgA是肠道最丰富的分泌型免疫球蛋白，释放入肠腔，可与相应的抗原结合，抑制细菌增殖和中和毒素，保护肠粘膜。小鼠模型发现：补充谷氨酰胺可以通过肠道菌群和IL-13促进肠道S-IgA的分泌[10]。Jun Fan等[11]在烧伤大鼠中所做的研究发现：谷氨酰胺补充组肠道IgA显著高于对照组，而Peyer 结总凋亡率显著低于对照组。Fan J[12]等的研究也发现补充谷氨酰胺和肠内营养的盲肠术后脓毒症小鼠Peyer 结细胞总数和Peyer 结淋巴细胞亚群的数量均显著高于单独补充肠内营养的盲肠术后脓毒症小鼠。谷氨酰胺为肠道粘膜、淋巴细胞供能，促进其增生，有效提高肠粘膜中产IgA的浆细胞的数量，促进S-IgA的合成和分泌，从第一环节减少了细菌的粘附，减少肠道细菌和毒素的易位。因此，在烧伤、严重创伤或大手术等应激状态下，补充谷氨酰胺能改善肠道粘膜的免疫功能。

3.1.2维持肠道的屏障作用谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的氨基酸，在维持肠道屏障完整性中起关键作用。谷氨酰胺耗竭导致绒毛萎缩，紧密连接蛋白表达减少，肠道通透性增加。严重烧伤早期，肠道缺血缺氧及再灌注损伤，肠粘膜结构改变，细胞下间隙形成，中央乳糜管显著扩张，肠上皮细胞变性坏死，固有层裸露，中性白细胞浸润，粘膜屏障受损，肠粘膜通透性增加，血浆二胺氧化酶的活性和内毒素含量升高，肠道内微生态环境失调，加重炎性反映，不利于其预后。烧伤后早期补充谷氨酰胺，有助于增加门脉血流量，增强粘膜细胞的活力和对氧的利用，保护肠粘膜上皮及绒毛生长，并降低肠粘膜通透性，防止肠道细菌和肠毒素进入血循环减少对肠粘膜屏障的损害，维护肠道内正常菌群及肠道组织结构的完整性，促进消化吸收功能。动物实验和临床实践均已证实：补充谷氨酰胺不仅可以预防肠道损伤、预防肠道屏障功能的丧失[13-16]。还可以修复肠道粘膜、降低肠道的通透性[17-18]。另外，动物试验还发现：输注谷氨酰胺后能明显增加大鼠肠黏膜的重量、DNA 和 RNA 含量、恢复绒毛高度、黏膜表面积和陷窝深度, 增加陷窝细胞的有丝分裂、加快肠上皮细胞更新速度、增强修复能力,并能促进肠道黏液素的合成, 增强肠黏膜细胞间的紧密连结,减少上皮细胞的凋亡, 阻止肠黏膜萎缩及炎症所致的通透性增加, 从而恢复并维持黏膜形态和功能的完整性。人群研究也发现对肝硬化患者口服复方谷氨酰胺肠溶胶囊7天后，患者十二指肠的绒毛高度及隐窝深度均显著高于治疗前及对照组治疗后水平[19]。因此，在烧伤、严重创伤或手术等应激状态下，谷氨酰胺营养支持可维持肠粘膜结构和功能，维持肠道的屏障作用。

3.1.3 减少肠道菌群易位肠道内有大量的细菌存在，在肠内容物中总重量约1-2kg，并顺着小肠向回肠末端延伸，细菌的数量不断增多，一旦通过回盲辦后，细菌数可从102-103个/g急剧增加至1010-1012个/g。肠道是细菌及内毒素的贮存库，在正常生理状态下并不损害机体健康。但在严重烧伤、出血性休克、腹部放化疗、内毒素血症等严重感染的情况下,由于细菌和内毒素的作用,使肠黏膜水肿、绒毛变矮, 细胞凋亡加快，最终导致肠道消化吸收功能破坏及营养障碍，另可引起肠道屏障功能破坏，免疫功能抑制，肠道内细菌或其产物（内毒素）突破肠道黏膜屏障进入肠系膜淋巴结或门静脉系统，进一步到达远离肠道的其他器官，导致肠道菌群易位。动物试验发现膳食补充谷氨酰胺对肠道菌群平衡有促进作用，并可以通过信号通路刺激固有免疫[20]。人类试验也证实补充谷氨酰胺可显著增强患者的固有免疫，预防菌群易位[16]。另有研究发现：复方谷氨酰胺联合双歧杆菌三联活菌胶囊对炎症性肠病菌群失调患者有较好的疗效，其改善菌群失调的作用优于单用双歧杆菌三联活菌胶囊[21]。究其原因，可能是谷氨酰胺在保护肠粘膜屏障的同时，也改善了肠道的免疫功能，促进了S-IgA的分泌和合成。因此，补充谷氨酰胺有利于肠道菌群平衡，防止肠道菌群易位。

目前，临床上通过监测血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸、和乳果糖/甘露醇（L/M）来评价肠道的粘膜结构的完整性、肠道菌群是否易位和肠道的免疫功能是否受到损害及损害程度[18, 22-23]。通过监测这些指标，也可以评价谷氨酰胺在促进肠粘膜修复和维护肠道免疫功能方面的效果。王宏宇等[24]的研究发现经胃肠途径比静脉途径补充谷氨酰胺更加有利于改善烧伤患者肠道功能，提高肠内营养的耐受程度，增加患者能量摄入，有利于改善患者预后。危重症患者并不推荐常规肠外补充谷氨酰胺[25]。可能因为静脉补充谷氨酰胺绕过了其生理代谢途径，肠内给予谷氨酰胺符合谷氨酰胺的吸收、代谢规律，是谷氨酰胺的生理代谢途径，有利于维护肠粘膜屏障，能更好地改善患者的肠道功能。另外，烧伤患者的胃肠道低灌注与缺血缺氧直接影响胃肠功能，此时实施肠内营养容易出现腹胀、储留、腹泻等不耐受表现。谷氨酰胺可以降低肠粘膜的通透性，维持肠道粘膜的结构完整性，减少肠道细菌易位，增强肠道免疫功能，增加肠内营养的耐受性。因此，在烧伤、严重创伤、大手术等应激状态下，补充谷氨酰胺可降低肠粘膜的通透性，维护肠道粘膜结构，增强粘膜免疫功能，减少肠道细菌易位，可避免肠源性败血症的发生，有利于预后。

3.2谷氨酰胺对细胞免疫的影响

细胞免疫是T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。谷氨酰胺不仅可以影响免疫细胞的增殖、分化和吞噬作用，还能对免疫球蛋白和细胞因子的分泌产生影响，从而实现对细胞免疫的调节作用。

3.2.1 谷氨酰胺对免疫细胞的影响

谷氨酰胺是免疫细胞如淋巴细胞和巨噬细胞等的重要能源物质，为免疫细胞合成DNA、mRNA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸等前体物质。谷氨酰胺浓度的下降影响淋巴细胞增殖和巨噬细胞的吞噬功能。补充外源性谷氨酰胺，维持血浆谷氨酰胺的浓度，有利于改善免疫细胞的功能，促进其增殖，从而改善机体的免疫功能。

谷氨酰胺对淋巴细胞的影响。T淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，它介导细胞免疫功能，对机体免疫应答的调节起关键作用。T淋巴细胞包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指标，外周血淋巴细胞中T淋巴细胞占60%以上， CD4+对T淋巴细胞亚群发挥诱导或辅助作用，而CD8+主要作用为对抗合成、分泌抑制、T淋巴细胞增殖阻断，CD4+/CD8+被认为是反映机体免疫功能的敏感指标。欧阳容兰等[6]对重度烧伤患者进行的研究发现，谷氨酰胺强化组的CD4+、CD4+/CD8+均显著高于标准肠内营养组。Jun Fan等[11]在烧伤大鼠中所做的研究也发现：谷氨酰胺补充组淋巴细胞总数和淋巴细胞亚群显著高于对照组。另有体外研究发现淋巴细胞增值率取决于谷氨酰胺的浓度，浓度为0.05 mmol/L的增值率仅是浓度为0.6 mmol/L的50%。淋巴细胞中富含高活性的谷氨酰胺酶，当受到免疫刺激时，谷氨酰胺酶的活性会增加，补充谷氨酰胺后淋巴细胞自然增殖和刺激增殖都增强，分泌抗体的能力也加强了，因此，补充外源性谷氨酰胺能够维持血浆谷氨酰胺的浓度，增加烧伤患者的淋巴细胞计数、T淋巴细胞和循环中CD4、CD8的比率, 并可促进淋巴细胞、巨噬细胞有丝分裂和分化增生，有利于改善淋巴细胞的功能。

谷氨酰胺对巨噬细胞的影响。单核巨噬细胞是机体免疫系统的组成部分，是调节各种免疫紊乱的重要环节，不仅具有非特异炎症反应能力（趋化、吞噬、杀菌），而且具有特异性免疫应答功能。巨噬细胞是终末细胞，不再具有增殖、分化能力，然而它是代谢活性细胞，以分泌蛋白质、膜蛋白再循环为特征，对谷氨酰胺同样具有很高的利用率和代谢率。谷氨酰胺的高利用率对维持和精确调节巨噬细胞的免疫功能十分重要。巨噬细胞内含有多种谷氨酰胺代谢酶，谷氨酰胺酶是催化谷氨酰胺分解成谷氨酸和氨的起始酶，在调节细胞内谷氨酰胺代谢中发挥着重要作用，动物研究发现巨噬细胞内谷氨酰胺酶的活性是淋巴细胞的 4 倍[26]。巨噬细胞的免疫功能，包括吞噬功能、细胞因子合成和分泌功能以及抗原呈递功能等均依赖谷氨酰胺的供给和浓度。有研究发现当谷氨酰胺的浓度低于0.6 mmol/L时，巨噬细胞的吞噬作用则随着浓度的递减而减弱。体外观察小鼠腹腔巨噬细胞摄取125I 标记的酵母细胞能力，当培养液中谷氨酰胺的浓度大于 0.03 mmol/L 时，吞噬能力明显增强，谷氨酰胺的浓度超过 1 mmol/L时吞噬能力趋于饱和[26]。因此，补充谷氨酰胺可以增强巨噬细胞的吞噬功能。

3.2.3 谷氨酰胺对免疫球蛋白的影响 
谷氨酰胺能促进蛋白质的合成，提高免疫球蛋白的水平。欧阳容兰等[6]对重度烧伤患者进行的研究发现，肠内营养干预+谷氨酰胺治疗组IgG和IgA的改善情况优于单纯肠内营养组。Guo GH的研究也发现了相似的结果[27]。彭曦等[28]采用多中心临床随机对照试验结果也发现使用谷氨酰胺后，IgA水平明显高于用药前和对照组。有研究[29]比较了补充谷氨酰胺和单纯肠外营养对危重患者的营养状况和免疫功能的影响，结果提示：补充谷氨酰胺7天后患者IgA、IgG和IgM均较治疗前明显提高，第14天各指标又增高。总之，补充谷氨酰胺比单纯肠外营养能更快地提高机体免疫球蛋白水平，增强机体免疫功能。
3.2.4谷氨酰胺对细胞因子的影响 
细胞因子在烧伤后的免疫功能紊乱中起重要作用，并且是烧伤后感染、休克、脏器损害以及高代谢反应过程中免疫调控的重要介质。烧伤、创伤等应激状态下，机体最初表现为高炎性反应期，以产生大量炎性因子、细胞因子和其它介质为特点，接下来表现为补偿期，以产生大量抗炎细胞因子为特点。补充谷氨酰胺，可能会对这两个炎性反应期起到一定的调节作用，而避免过强的炎性反应造成的全身炎性反应综合征和补偿期抗炎因子产生过多而造成的免疫抑制。
在烧伤患者补充谷氨酰胺前后监测血中细胞因子的变化，能为临床疗效的评估提供有力的理论依据。1）白细胞介素（IL）  白介素（IL）又称淋巴细胞激活因子或内源性致热原，在急性相蛋白质应答反应时起主要作用，包括增强肌原纤维蛋白的破坏和促使骨骼肌释放氨基酸，尤其是谷氨酰胺。2）肿瘤坏死因子 （TNF）　TNF-α来源于单核巨噬细胞、T细胞、NK细胞，也产生自内皮细胞。在烧伤后TNF-α的变化因病情而波动，一旦有感染等情况发生，TNF则有明显增加，使机体防御能力削弱，感染更难于控制。3）干扰素（IFN）  IFN　干扰素分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ。IFN-α由白细胞产生，IFN-β由成纤维细胞产生，IFN-γ由T细胞产生。重度烧伤患者IFN-减少发生在烧伤后1-14天。欧阳容兰等[6]对重度烧伤患者进行的研究发现，肠内营养干预+谷氨酰胺治疗10天后，IL-6和TNF-α均低于干预前和对照组，IL-10高于干预前和对照组。IL-6和TNF-α为临床常见促炎因子，全身炎性反应时其水平显著上升，而IL-10由Th2细胞产生，且受内毒素诱导表达，能有效抑制免疫反应及IL-6等促炎因子的分泌[16]。也有研究发现补充谷氨酰胺烧伤患者的IL-2水平显著高于对照组[28]，而IL-2在介导T淋巴细胞免疫功能方面具有重要作用。因此，补充谷氨酰胺能显著降低重度烧伤患者炎性因子水平，降低机体的炎性反应程度。
综上所述，尽管谷氨酰胺被界定为非必需氨基酸，但对重度烧伤患者而言它是必需氨基酸。谷氨酰胺在保护肠道粘膜功能、调节免疫细胞的增殖、促进免疫蛋白和免疫因子的合成方面有重要作用，补充谷氨酰胺浓度有利于改善肠道免疫和细胞免疫，提高机体的免疫功能。虽然以上观点已被很多动物实验和临床研究所证实，但目前的临床研究样本量都比较小，需要更大样本量的多中心的随机临床对照研究对烧伤患者补充谷氨酰胺的剂量、剂型和时间等进行深入研究[30]。另外，关于谷氨酰胺对烧伤患者免疫学作用机制的研究还很少，因而有必要深入探讨其作用机制，进而为临床应用提供更为有力的理论依据。

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